VII. SUMMARY Effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase (HMG Co A) Inhibtor, Atorvastatin on Human Isolated Bypass Graft Materials. HMG- CoA reductase inhibitors (statins) are efficacious hypolipidemic drugs that are involved in treatment in recent years. Statins reduce the total plasma and LDL levels approximately at %25-30 and they are reported to be more potent effective than other hypolipidemic drugs. Coronary artery bypass operation is a surgical treatment used to oxganate myocardium normally by the help of graft materials implanted to the obstructed area of atherosclerotic coronary arteries. In coronary revascularization internal mammary artery (IMA), saphenous vein (SV), radial artery (RA) and gastroepiploik artery (GEA) are used as graft materials. Statins are generally used in patients who undergone into coronary bypass operations in order to prevent atherosclerosis in coronary arteries and, in graft especially in SV. In the present study it is thought that statins may have effects on vascular reactivity and they may modulate graft materials smooth muscle tone while they are used in treatment. Hence, we aimed to investigate the effects of newly developed and sythetic drug atorvastatin, on human isolated IMA and SV. IMA and SV specimens were prepared as a ring preparations and mounted in an organ bath system, aerated with %5 CO2 + %95 O2 at 37° C under optimal resting tension. After optimal equlibration period preparations are standardized by contracting with KC1 (40mM) for 2 times with 20 minutes intervals. Then, their endothelial function were tested with Ach (lO'MO^M). Afterwards, concentration-related effecets of atorvastatin (lO^-SxlO`4 M) were studied on the preparations that are precontracted either with noradrenaline (NA) or potassium choloride (KG). In IMA, the effects of atorvastatin were examined in the presence of nitric oxide syntase inhibitor L-NOARG, cyclooxygenase inhibitor indomethacin, Katp channel blocker glibencylamide in order to identify the mechanism of action. Atorvastatin cause concentration-dependent relaxation in IMA and SV rings. The lower concentrations of atorvastatin were found more effective in SV than in IMA 55rings. However, in case of maximal responses, there were no difference between the two grafts. Atorvastatin also caused concentration-related relaxant responses in KCL precontracted IMA. At low concentrations, atorvastatin was found less effective in KC1 precontracted IMA rings when compared with NA precontracted rings. However at high concentrations atorvastatin similarly reversed the contractions induced by NA or KCL. In the presence of inhibitors relaxant effects of atorvastatin at low concentrations were significantly inhibited but the maximal relaxant responses did not change. This study showed that atorvastatin has relaxant effects on isolated IMA and SV rings. Our findings suggested that endothelium-derived NO and prostacyclin and Katp channel opening parthly mediate the relaxant effects of atorvastatin. 56.

VI. ÖZET HMG KoA redüktaz inhibtörleri (statinler) son yıllarda tedaviye girmiş etkin hipolipidemik ilaçlardır. Statinlerin plazma total ve DDL düzeylerinde yaklaşık %25-30 oranında azalma oluşturduğu ve bu etkilerinin diğer hipolipidemik ilaçlara göre daha güçlü olduğu bilidirilmektedir. Son çalışmalar statinlerin damar endotel ve düz kas reaktivitesi üzerinde de etkilerinin olduğunu göstermektedir. Koroner bypass operasyonları, ilaçla tedaviden sonuç alınamayan olgularda, koroner damarların ateroskleroza bağlı olarak tıkanmış olan bölgesine graft materyalleri aracılığıyla bir köprü oluşturularak myokardın normal oksijenlenmesini sağlamak amacıyla yapılan bir cerrahi tedavi şeklidir. Koroner revaskülarizasyonda grafit materyalleri olarak internal meme arteri (İMA), safen ven (SV), radyal arter (RA) ve gastroepiploik arter kullanılmaktadır. Statinler koroner bypass operasyonuna giren hastalarda koroner damarlarda ve özellikle SV graftında ateroskleroz gelişimini engellemek amacıyla sıklıkla kullanılmaktadır. Bu çalışmada statinlerin vasküler reaktivite üzerine etkilerinin olabileceği ve tedavide kullanımı sırasında bypass graft materyallerinin düz kas tönüsünü modüle edebileceği düşünülmüş ve yeni geliştirilen sentetik bir türev olan atorvastatinin insan izole internal meme arteri (İMA) ve safen veni (SV) üzerindeki etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. İMA ve SV örneklerinin halka şeklinde hazırlanan preparatları 37°C'de %5 CC>2+%95 O2 ile havalandırılan izole organ banyo sistemine uygun ön gerim verilerek takılmıştır. Preparatlar optimum dengelenme süresinin ardından potasyum klorür ile (KC1 40mM) 20 'şer dakika arayla iki defa kastırılarak standardize edilmiş ve ardından dokuların endotel fonksiyonları asetilkolin (İO^-IO^M) ile test edilmiştir. Daha sonra atorvastatinin (lO^-SxlO^M) konsantrasyon-bağımlı etkisi noradrenalin (NA) ve potasyum klorür (KCL) ile prekontrakte edilen dokularda çalışılmıştır. İMA halkalarında atorvastatinin etkisi nitrik oksit sentetetaz inhibitörü L-NOARG (İO^M), siklooksijenaz inhibitörü indometazin (10'5M), Katp kanal blokeri glibenklamid (10`5M) varlığında da incelenerek elde edilen etkinin mekanizması aydınlatılmaya çalışılmıştır. Atorvastatin İMA ve SV halkalarında konsantrasyon-bağımlı gevşemeler oluşturmuştur. Atorvastatinin düşük konsantrasyonları SV'de IMA'ya oranla daha etkin 53bulunmuş ancak maksimum geveştici etkisi dokular arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Atorvastatin KC1 ile prekontrakte edilmiş İMA halkalarında da konsantrasyon-bağımlı gevşemelere neden olmuştur. KC1 ile prekontrakte IMA'da atorvastatinin düşük konsantrasyonlardaki gevşetici etkisi NA ile prekontrakte halkalara oranla daha düşük bulunmuştur. Ancak yüksek konsantrasyonlarda atorvastatin hem NA hem de KC1 ile indüklenen kasılmaları benzer şekilde geriye döndürmüştür. Atorvatatininin düşük konsantrasyonlardaki etkisi inhibitörler varlığında anlamlı düzeyde azalmış ancak makisimum gevşetici etki değişmemiştir. Bu çalışma; atorvastatinin izole İMA ve SV graftı üzerinde gevşetici etkisinin olduğunu göstermektedir. Elde ettiğimiz bulgular, atorvastatinin gevşetici etkilerinden endotel kaynaklı NO ve prostasiklin ile Katp kanal aktivasyonunun kısmen aracılık ettğini düşündürmektedir. 54.