Charcot-Marie-Tooth disease is the most common peripheral neuropathy with a prevalence of 17-40 per 100.000 individuals. X-linked Charcot-Marie-Tooth (CMTX) disease accounts for up to 15% of all CMT cases. There are five known loci for CMTX (CMTX1, CMTX2, CMTX3, CMTX5 and Cowchock Syndrome). To date only genes for CMTX1 (GJB1/Cx32) and CMTX5 (PRPS1) have been identified.In this study, 23 CMT families and 72 isolated CMT cases were analyzed. A combination of SSCP, high resolution melting analysis and sequencing was used to screen the cohort for GJB1/Cx32 mutations. In ten patients, nine different mutations, two of which were novel, have been identified. The incidence of Cx32 mutations in our cohort was found to be 10%.Ten families were selected for haplotype analysis according to clinical criteria and pedigree analysis. After exclusion of PRPS1 mutations in these families, we investigated linkage to CMTX2, CMTX3 and CMTX4 loci. The analyses revealed linkage to CMTX2 in two, CMTX3 in one, and to CMTX4 in one other family. PRPS2 gene was screened as a candidate gene in two CMTX2 families. The patients tested negative for causative mutations but two common polymorphisms were identified. Linkage to known X-linked recessive loci was excluded in six families.This study is the first on X-linked recessive CMT in Turkish population. It is important to show further evidence for the involvement of previously identified X-linked recessive CMT loci. The families excluded for all known loci reveals further genetic heterogeneity of X-linked CMT.

Her 100.000 kişiden 17-40 aralığında görülebilen Charcot-Marie-Tooth hastalığı en yaygın herediter periferik nöropatidir. X'e bağlı kalıtım gösteren Charcot-Marie-Tooth hastalığı (CMTX) CMT vakalarının yaklaşık %15'ini kapsar. Beş kromozom bölgesi CMTX hastalığı ile ilişkilendirilmiştir (CMTX1, CMTX2, CMTX3, CMTX5 and Cowchock Sendromu). Bügüne kadar sadece CMTX1 (Cx32) ve CMTX5'e (PRPS1) neden olan genler belirlenmiştir.Bu tez kapsamında, 23 CMT ailesinde ve 72 izole CMT olgusunda hastalığın genetik temeli araştırılmıştır. Hasta grubunda PCR-SSCP, yüksek çözünürlüklü erime analizi ve DNA dizileme yöntemleri kullanılarak Cx32 geninde mutasyon taraması yapılmıştır. Çalışmada, on hastada ikisi yeni, yedisi önceden bildirilmiş, dokuz farklı mutasyon tanımlanmıştır. Cx32 mutasyonların CMTX hastalarımızda görülme sıklığı %10 olarak saptanmıştır.Klinik bulgular ve aile ağacı incelemesi sonucu, 23 CMT ailesinden 10'u haplotip analizi için şeçilmiştir. Bu ailelerde PRPS1 geninde mutasyon taraması ardından, CMTX2, CMTX3 ve CMTX4 bölgeleri için haplotip analizi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Çalışma sonucunda iki ailede CMTX2, bir ailede CMTX3 ve bir diğerinde de CMTX4 bölgesine bağlantı tanımlanmıştır. CMTX2 haplotipi gösteren iki ailede aday gen olarak belirlenen PRPS2 geninde mutasyon taraması yapılmıştır. Bu gende bilinen iki polimorfizm dışında hastalığa neden olabilecek bir nukleotit değişimi gözlenmemiştir. Altı ailede X'e bağlı çekinik CMT bölgelerinin hastalıktan sorumlu olmadığı belirlenmiştir.Bu çalışma, ülkemizde X'e bağlı çekinik CMT hastalarında yapılan ilk araştırma olması açısından önemlidir. Ayrıca daha önceden tanımlanmış X'e bağlı çekinik CMT bölgelerinin varlığına destek veriler elde edilmiş olması açısından değerlidir. Bilinen tüm bölgelere bağlantının dışlandığı aileler hastalığın genetik heterojenliğinin bilinenden daha fazla olduğunu kanıtlamıştır.