SUMMARY The role of thromboxane A2 in cardiovascular regulation in rats made hemorrhagic shock: investigation of different brain areas In the present study, the cardiovascular effects of centrally injected U 46619, a TXA2 ( thromboxane A2 ) analog, were investigated in hemorrhaged rats. These effects were examined in terms of both general central responses observed after lateral cerebral ventricle injection and in terms of specific responses observed after injection into the brain areas related to blood pressure regulation. Besides, central and peripheral mechanisms mediating the effects were investigated. Finally, the role of endogen TXA2 synthesis which is in different brain areas in the decrease of blood pressure occurring in relation to hemorrhage was examined. U 46619 injected into L.C.V. ( lateral cerebral ventricle ), N.T.S. ( nucleus tractus solitarius ), R.V.L.M. ( rostral ventrolateral medulla ) and P.V.N. ( paraventricular nucleus of hypothalamus ) caused a prompt, dose- and time -dependent increase in blood pressure of hemorrhaged rats. After 1 ug and 2 ug U 46619 injections into stated brain areas, a complete reversal of hemorrhagic hypotension was monitored. Observed blood pressure increases after 1 ug and 2 ug U 46619 were 94±2 mmHg and 1 14±4 mmHg respectively. After end of 60 min, the blood pressures of U 46619 injected rats were found significantly higher than those of control group. Pretreatment of rats with SQ 29548 ( 8 ug; L.C.V., 4 ug; R.V.L.M., N.T.S. and P.V.N. ), a TXA2 receptor antagonist, was blocked the pressure responses to U 46619 ( 1 ug ) injected into corresponding brain areas. Hemorrhage caused significant increase in plasma adrenalin, noradrenaline and vasopressin levels and plasma renin activity. The injection of U 46619 ( 1 ug ) into the brain areas, mentioned before, caused in plasma levels and activity of these hormones after hemorrhage. Pretreatment of rats with ai adrenoceptor antagonist, prazosin ( 0.5 mg/kg; i.v. ), vasopressin Vi receptor antagonist, [P-mercaptan-P, P-cyclopenta- methylenepropionly1, 0-Me-Tyr2,Arg8]-vasopressin (10 ug/kg; i.v. ), or angiotensin II receptor antagonist, saralasin ( 250 ug/kg; i.v.) partially blocked the pressure effects of U 46619 ( 1 ug ) injected into L.C.V.,R.V.L.M., N.T.S. and P.V.N. hi order to examine the role of endogen TXA2 in hemorrhagic hypotension, blood pressure decreases related to hemorrhage were observed in rats pretreatment by furegrelate IV( 250 jag; L.C.V., R.V.L.M., N.T.S. and P.V.N. ), a TXA2 synthesis blocker. Furegrelate pretreatment, itself, did not cause a significant difference in baseline blood pressure. In L.C.V. injected rats, it was observed that furegrelate pretreatment caused reduction in blood pressure decrease related to hemorrhage. In other brain areas also, blood pressure of animals pretreatment by furegrelate went back its pre-hemorrhage values within 2-5 mins compared with control animals. The findings have showed that centrally injected U 46619, thromboxane A2 analog, can regulated hemorrhagic hypotension. Pressure response has been realized through the activation of central TXA2 receptors. The increase in plasma adrenaline, noradrenaline and vasopressin levels and plasma renin activity mediate the pressure effect of U 46619. Moreover, obtained data have made as think that TXA2 synthesized in brain during hemorrhage may have a role in hemorrhagic hypotension. Key word: Thromboxane A2, cardiovascular regulation, hemorrhage, shock, catecholamine, vasopressin, renin activity V.

ÖZET Çalışmada, hemorajik şok yaratılan sıçanlarda, merkezi yolla verilen TXA2 ( tromboksan A2 ) anologu olan U-46619'un kardiyovasküler etkileri araştırıldı. Bu etkiler hem serebral yan ventrikül enjeksiyonu sonrası alınan genel merkezi yanıtlar hem de kan basıncı düzenlenmesi ile ilgili olan beyin bölgelerine enjeksiyon sonrası alınan özel yanıtlar açısından incelendi. Ayrıca etkilere aracılık eden, merkezi ve periferik mekanizmalar araştırıldı. Son olarak, değişik beyin bölgelerindeki endojen tromboksan A2 sentezinin hemorajiye bağlı olarak ortaya çıkan kan basıncı düşüklüğündeki rolü incelendi. S. Y.V. ( serebral yan vetrikül ), N.T.S. ( nükleus traktus solitarius ), R.V.L.M. (rostral ventrolateral medulla ) ve P.V.N. 'a ( hipotalamik paraventriküler nükleus ) enjekte edilen 0. 1, 1 ve 2 ug dozunda U 46619 hemorajik şok yaratılan sıçanlarda kan basıncında ani, doz ve zamana bağlı bir artış yarattı. Belirtilen bölgelere 1 ug ve 2ug U 46619 enjeksiyonu sonrası, hemorajik hipotansiyonun tamamen düzeldiği gözlendi. 1 fig ve 2 ug U-46619 sonrası gözlenen kan basıncı artışları sırasıyla, 94 ± 2 mm Hg ve 1 14 ± 4 mm Hg şeklindeydi. Altmış dakikanın sonunda U-46619 enjekte edilen sıçanların kan basınçları kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek ( p<0.05) bulundu. Bir TXA2 reseptör antagonisti olan SQ 29548 ( 8 ug: S.Y.V. için; 4 ug: N.T.S., R.V.L.M., P.V.N. için ) ile ön tedavi, belirtilen bölgelere enjekte edilen U-46619 ( 1 ug ) sonrası gözlenen kan basıncı artışlarını tamamen bloke etti. Hemoraji, sıçanlarda plazma adrenalin, noradrenalin, vazopressin düzeylerinde ve renin aktivitesinde anlamlı artışlar ( p<0.05 ) yarattı. Hemoraji sonrası belirtilen beyin bölgelerine enjekte edilen U 46619 ( 1 ug ) bu hormonların plazma düzeylerinde ilave olarak anlamlı ( p<0.05 ) artışlara neden oldu. Sıçanlara, al-adrenerjik reseptör antagonisti olan prazosin (0.5 mg/kg; i.v. ), vazopressinin Vı reseptör antagonisti olan [P-mercaptan- P, P-cyclopenta-methylenepropionly1, 0-Me-Tyr2,Arg8]-vasopressin (10 ug/kg; i.v. ) veya angiotensin II reseptör antagonisti olan saralasin ( 250 ug / kg; i.v. ) verilmesi, U 46619 ( 1 ug; S.Y.V., N.T.S., R.V.L.M., P.V.N. ) mikro enjeksiyonu sonrası alınan kan basıncını artırıcı yanıtta, kısmi engelleme oluşturdu.Serebral yan ventrikül enjeksiyonu yapılan sıçanlarda, fiıregrelate ön tedavisinin hemorajiye bağlı kan basıncı düşüklüğünde azalma yarattığı gözlendi. Diğer beyin bölgelerinde de fiıregrelate ön tedavisi yapılan hayvanlarda kan basıncı, kontrol hayvanlarından farklı olarak 2-5 dakika içerisinde hemoraji öncesi değerlere geri döndü. Bulgular, merkezi yolla verilen TXA2 analoğu olan U 46619'un hemorajik hipotansiyonu düzeltebildiğim göstermektedir. Pressor yanıtlar, merkezi TXA2 reseptörlerinin aktivasyonu ile gerçekleşmektedir. Plazmada gözlenen adrenalin, noradrenalin, vazopressin düzeyleri ve renin aktivitesindeki artışlar, U 46619'un kan basıncını artırıcı etkisine aracılık etmektedir. Ayrıca verilerimiz hemoraji sırasında beyinde sentezlenen TXA2'nin hemorajik hipotansiyonda rolü olduğunu düşündürmektedir. Anahtar kelimeler : Tromboksan A2, kardiyovasküler düzenlenme, hemoraji, şok, katekolamim, vazopressin, renin aktivitesi. m.