THE EFFECT OF N-ACETYLCYSTEINE AGAINST EXPERIMENTALLY INDUCED CISPLATIN NEPHROTOXICITY İnayet GÜNTÜRK Erciyes University, Graduate School of Health Sciences, Department of Biochemistry, Doctoral Dissertation, January 2018Supervisor: Prof. Dr. Cevat YAZICIABSTRACTCisplatin is a widely used and highly effective chemotherapeutic agent used in the treatment of solid organ cancers. The most common side effect that limits its clinical usage is nephrotoxicity. In recent years it has been suggested that the most important mechanisms that contribute to nephrotoxicity are oxidative stress and inflammation. N-acetylcysteine (NAC) is an antioxidant, that acts directly as a free radical scavengers and/or increase intracellular reduced glutathione. In the present study, the effects of NAC is investigated, on cisplatin induced nephrotoxicity in rats. For this purpose, rats were divided into four groups each group including eight rats: CONT, NAC-250, CP, CP+NAC. Cisplatin was administrated intraperitoneally (ip), single dose,10 mg/kg body weight and NAC was administrated ip, 250 mg/kg body weight for three consequitive days. Nephrotoxicity was determined by plasma BUN, creatinine and urine microalbumin levels. Nephrotoxicity was also supported by histological analysis in kidney tissue samples. In blood and tissue samples myeloperoxidase (MPO), nuclear factor-kappa B (NF-B) and high mobility group box-1 (HMGB-1) levels were measured. It was found out that cisplatin was not effective on MPO, HMGB-1 and NF-B levels in blood and tissue samples, however, NAC elevated MPO and HMGB-1 levels significantly. Nevertheless NAC ameliorated histological and functional changes in kidney tissues. In conclusion, it can be said that inflammation has limited effect on cisplatin nephrotoxicity in this experimental design. However NAC, which can ameliorate renal function without effecting the levels of NF-kB and HMGB-1 that have versatile and opposite effects on different cancer cell lines, is suggested to be safely used to reduce the side effects of cisplatin without altering chemotherapy efficacy for all cancer types.Keywords: Rats, cisplatin, oxidative stress, inflammation, N-acetylcysteine.

DENEYSEL SİSPLATİN NEFROTOKSİSİTESİNE KARŞI N-ASETİLSİSTEİNİN ETKİSİ İnayet GÜNTÜRKErciyes Üniversitesi, Sağlık Bilimleri EnstitüsüBiyokimya Anabilim Dalı Doktora Tezi, Ocak 2018Danışman: Prof. Dr. Cevat YAZICIKISA ÖZETSisplatin solid organ tümörlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılan oldukça etkili kemoterapötik bir ajandır. En yaygın görülen ve klinik kullanımını sınırlayan yan etkisi nefrotoksisitedir. Son yıllarda, nefrotoksisite gelişimine katılan en önemli mekanizmaların oksidatif stres ve enflamasyon olduğu öne sürülmektedir.N-asetilsistein (NAC), doğrudan radikal yakalayıcı olarak ve/veya hücre içi redükte glutatyon düzeylerini artırarak etki gösteren bir antioksidandır. Bu çalışmada, NAC'ın ratlarda sisplatinle indüklenen nefrotoksisite üzerine etkilerinin araştırılması amaçlandı. Bu amaçla, ratlar her grupta sekiz rat olmak üzere, dört gruba ayrıldı: KONT, NAC-250, CP ve CP+NAC. Sisplatin uygulaması intraperitoneal (ip) tek doz, 10 mg/kg rat ağırlığı ve NAC uygulaması ip, ardışık 3 gün, 250 mg/kg rat ağırlığı şeklinde yapıldı. Nefrotoksisite gelişimi plazma BUN, kreatinin ve idrar mikroalbümin seviyeleri ile belirlendi. Ayrıca böbrek dokularında histolojik değerlendirme yapılarak da nefrotoksisite tanısı desteklendi. Kan ve doku örneklerinde miyeloperoksidaz (MPO), nükleer faktör-kappa B (NF-B) ve `high mobility group box-1` (HMGB-1) seviyeleri ölçüldü. Sisplatinin plazma ve doku örneklerinde MPO, NF-B ve HMGB-1 düzeyleri üzerinde etkili olmadığı, ancak NAC'ın MPO ve HMGB-1 doku seviyelerini anlamlı derecede artırdığı gözlendi. Bununla birlikte, NAC böbreklerdeki fonksiyonel ve histolojik değişiklikleri iyileştirdi. Sonuç olarak, bu deneysel modelde sisplatin nefrotoksisitesine enflamasyonun katkısının sınırlı olduğu söylenebilir. Bununla birlikte, farklı kanser hücre hatlarında çok yönlü ve birbirine zıt etkiler gösterebilen NF-B ve HMGB-1'in seviyelerini etkilemeksizin, böbrek fonksiyonlarını iyileştirebilen NAC'ın; tüm kanser tiplerinde, kemoterapi etkinliğini değiştirmeksizin sisplatin yan etkilerinin azaltılmasında güvenle kullanılabileceği öne sürülebilir.. Anahtar kelimeler: Rat, sisplatin, oksidatif stres, enflamasyon, N-asetilsistein.