TEPGEC F. Investigation of Related Mutations in Known and Candidate Genes Causing Parkinson's Disease. Istanbul University, Institute of Health Science, Genetics Department. Doctoral Thesis. Istanbul. 2018.Parkinson's disease (PD) is the most common neurodegenerative disorder after Alzheimer's disease, exhibits as juvenile-PD (<20 years), early-onset-PD (<50 years) and late-onset-PD (>50 years). Only 15% present autosomal dominant, recessive and X-linked while the majority occur as a sporadic form. Identifying mutations in disease-associated genes, clearer understanding of the pathological pathways and genotype-phenotype relationships are critical toward better comprehension of PD –and equally– in developing treatment strategies. Clinical heterogeneity and being advanced age disease make the determination of its genetic aetiology very difficult.We examined 63 PD patients for related genes with the end goal of identifying new genes by using whole exome sequencing (WES) in multi-afflicted families with no link to known genes. Gross mutations were studied by MLPA, small mutations with a next generation sequencing (NGS) dementia-gene-panel containing 42 genes, in which 33 are associated with PD. Twelve different mutations (five gross-deletions, one gross-duplication, six small) in four genes were detected in 15 cases. Mutations were detected by MLPA in 12.7% (8/63) and by NGS in 11.1% (7/63). In one case, PARK2 had a large deletion and a point mutation with compound heterozygous form. The mutation range was 50% (1/2) in juvenile-PD cases, 27% (13/48) in early-onset-PD cases, and 7.7% (1/13) in late-onset-PD cases. In three large families-who possessed no known mutation in the examined genes- WES could not be performed due to lack of consent. We hope our results will contribute the development of molecular genetic diagnosis algorithms, learning mutation frequencies of our population and genetic counselling.

TEPGEÇ, F. Parkinson Hastalığına Neden Olan Bilinen Ve Yeni Genlerde İlişkili Mutasyonların Araştırılması. İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Genetik ABD. Doktora Tezi. İstanbul. 2018 Parkinson Hastalığı (PH), Alzheimer Hastalığı'ndan (AH) sonra en sık görülen nörodejeneratif hastalık olup juvenil (<20 yaş), erken (<50 yaş) ve geç (50 yaş) başlangıçlı olarak üç formu vardır. Hastalık çoğunlukla sporadik görülmekle birlikte %15'i ailevidir ve otozomal dominant, resesif ve X'e bağlı kalıtım göstermektedir.Hastalık ilişkili bilinen ve yeni genlerde mutasyonların tanımlanması, patolojik yolakların anlaşılması, genotip-fenotip ilişkilerinin aydınlatılması, PH'nın oluşum ve ilerleyişindeki faktörleri daha iyi anlamamıza, tedavi stratejilerinin yönlendirilmesine önemli katkılar sunmaktadır. Sık görülen bir hastalık olmasına karşın PH'nın klinik heterojenitesi ve ileri yaş hastalığı olması genetik etiyolojinin aydınlatılmasını güçleştirmektedir.Çalışmamızda 63 PH tanılı olguda bilinen genlerin incelenmesi ve bu genlerde mutasyon saptanmayan büyük ailelerde tüm ekzom çalışması ile yeni genlerin tanımlanması amaçlanmıştı. Bilinen genlerdeki büyük mutasyonlar MLPA, küçük mutasyonlar bölümümüzde tasarlanan, içinde 33 PH ilişkili genin yer aldığı, 42 gen içeren demans-gen paneli kapsamında yeni nesil dizileme (YND) tekniği ile incelendiSerimizde, 15 olguda 4 farklı gende, 12 farklı bilinen mutasyon saptandı. Bu mutasyonların 5'i büyük delesyon, biri büyük duplikasyon ve altısı küçük mutasyonlardı. Mutasyonların %12,7 (8/63)'si MLPA %11,1 (7/63)'i YND ile gösterildi. Bir olguda PRKN'de büyük delesyon ve nokta mutasyonu ile bileşik heterozigotluk gözlendi. Mutasyon dağılımı, juvenil başlangıçlı olgularda %50 (1/2), erken başlangıçlı olgularda %27 (13/48), ve geç başlangıçlı olgularda %7,7 (1/13) idi. Çalışmamızda incelenen genlerde herhangi bir mutasyon saptanmayan üç büyük aile tüm ekzom çalışmasına aday nitelikte olmasına karşın, diğer aile bireylerinin onam vermemesi nedeniyle yapılamadı.Sonuçlarımızın, moleküler genetik tanı algoritmalarının oluşturulmasına, toplumumuza özgün mutasyonların belirlenmesine ve ailelere genetik danışma verilmesine katkı sağlaması beklenmektedir.