Intravenous Immunoglobulin (IVIg) is mainly composed of IgG derived from pooledplasma of healthy individuals and used to treat variety of immune diseases. Low doseadministration can activate the immune system in case of immunodeficiencies, whilehigh doses suppress immune responses in autoimmune/autoinflammatory conditions.The mechanisms underlying this disparate effect is poorly understood. Herein, weexamined the effects of IVIg treatment on the functionality of specific innate immunecell populations in the absence or presence of various immune activators andinvestigated whether IVIg can induce trained immunity or not.In this context, we examined the effects of IVIg on neutrophils. Our results showedthat high dose of IVIg suppresses PMA-induced NET-formation and TLR7/8 ligandmediatedIL-8-production. Conversely, in healthy neutrophils, IVIg stimulated ROSproduction,NET-formation and IL-8-production in response to bacterial and fungalligands. Similarly, we analysed how IVIg treatment altered responses to TLRmediatedimmune activation in IVIg co-treated hPBMCs. Results showed that IVIgsynergized with most TLR-mediated signalling pathways at lower doses butdemonstrated a suppressive effect at the highest dose, especially when coadministeredwith endosomal TLR agonists. In the second part of the thesis, we explored the possible role of IVIg in inducing trained immunity in monocytes. For this purpose, we trained THP1-Dual cells withIVIg parallel to other reprogramming controls (LPS and PGN). Functional assaysbased on ROS-production, secondary pro-inflammatory cytokine secretion and NF-κB activation showed that IVIg is a potent inducer of trained immunity, capable ofincreasing recall responses to bacterial, fungal and/or viral ligands.

İntravenöz İmmünglobulin (İVİg) sağlıklı bireylerin plazmalarından elde edilenIgG'den oluşmakta ve çeşitli immün hastalıkları tedavi etmekte kullanılmaktadır.İmmün yetmezliklerde düşük doz kullanımı immün sistemi aktive edebilirken,otoimmün/otoenflammatuvar durumlarda yüksek dozlar immün yanıtlarıbaskılamaktadır. Bu farklı etkisinin altında yatan mekanizmalar yeterinceanlaşılamamıştır. Bu noktada, çeşitli immün aktivatörlerinin varlığında ve yokluğundaİVİg'in spesifik doğal bağışıklık hücrelerinin fonksiyonları üzerine etkileriniinceledik ve İVİg'in eğitilmiş immüniteyi tetikleyip tetikleyemeyeceğini araştırdık.Bu bağlamda, İVİg'in nötrofiller üzerine etkilerini inceledik. Sonuçlarımız, yüksekdoz İVİg'in PMA-aracılı NET oluşumunu ve TLR7/8 ligand-aracılı IL-8 üretiminibaskıladığını göstermiştir. Bunun aksine, İVİg sağlıklı nötrofillerde bakteriyel vemantarsı ligandlarına karşı ROS üretimini, NET oluşumunu ve IL-8 üretiminiuyarmıştır. Benzer bir şekilde, İVİg uygulamasının insan PBMClerinde TLR-aracılıimmün aktivasyonunu nasıl değiştirdiğini analiz ettik. Sonuçlar, İVİg'in birçok TLRaracılısinyal yolaklarıyla düşük dozda sinerjik çalıştığını fakat en yüksek dozda,özellikle endozomal TLR agonistleriyle birlikte uygulandığında, baskılayıcı olduğunugöstermiştir. Tezin ikinci kısmında, İVİg'in monositlerde eğitilmiş immüniteyi tetiklemedemuhtemel rolünü tetkik ettik. Bu amaçla, THP1-Dual hücrelerini İVİg ve beraberindediğer yeniden programlama kontrolleriyle (LPS ve PGN) eğittik. ROS üretimi, ikincilpro-enflammatuvar sitokin salınımı ve NF-κB aktivasyonu bazındaki fonksiyonelçalışmalar, İVİg'in potansiyel eğitilmiş immünite tetikleyicisi olduğunu ve bakteriyel,mantarsı ve/veya viral ligandlara karşı anımsatıcı yanıtları artırabilme kapasitesinesahip olduğunu göstermiştir.