HPA AXIS ACTIVITY, NEUROSTEROIDS AND THEIR RELATIONSHIP WITH AGRESSION IN EARLY AND LATE ALCOHOL WITHDRAWAL ABSTRACT Aim: The most reported alterations in the HPA axis during alcohol withdrawal period are increased basal Cortisol levels, reduced ACTH levels, non-suppression in DST, and blunted ACTH response to CRH. It is known that some of them are related to aggression. However, there are few reports about DHEAS level, which is one of the neurosteroids, and its effects on alcohol dependence or alcohol withdrawal. In this study, our aim was to investigate the probable alterations of HPA axis in early and late alcohol withdrawal, whether there is any relationship between these alterations and aggression, and if so, whether these alterations are `state` features restricted to the acute alcohol withdrawal or `trait` markers continuing during the protracted abstinence. Subjects and Methods: Alcohol dependent males without depression (n=30) and healthy control male subjects (n=20) were rated with neuropsychological tests measuring immediate and life-long aggression. Basal Cortisol, DHEAS and testosteron serum levels and Cortisol and DHEAS response to dexamethasone were measured three times during the early and late withdrawal periods in the patients and once in controls. Results: While basal Cortisol levels of the patients were normal in early withdrawal period, Cortisol response to dexamethasone was blunted proportional to 33.33% and this abnormality in DST was normalized in late withdrawal period. It was found that while both basal level and response to dexamethasone of DHEAS were similar to those of controls in early withdrawal period, in the late withdrawal these were lower than both those of the controls and those of early withdrawal period. When the patients were assessed in two separate groups according to aggression levels, it was found that the proportion of non-suppression in DST was higher in low-aggression group in early withdrawal period, and normal in late withdrawal period. In the high- aggression group, there was an abnormality in DST both early and late withdrawal periods. Basal DHEAS level was lower in high-aggression group in early withdrawal period, and in low-aggression group in late withdrawal period. vnConclusion: It was found that there were some abnormalities of HPA axis such as inadequate suppression of Cortisol and reduced DHEAS in alcohol withdrawal period. While the abnormality related to Cortisol was normalized towards late withdrawal, abnormality in DHEAS level appears to continue. Both abnormalities are tend to last longer in the more aggressive dependent patients than in the less aggressive ones. It is not clear whether these HPA axis abnormalities result from chronic alcohol consumption or, at least some of them, precede as a vulnerability factor in these individuals. Key words: Aggression, alcohol withdrawal, HPA axis, neurosteroids. vm.

ÖZET Amaç: Alkol yoksunluk döneminde bazal kortizol düzeyinde artma, ACTH düzeyinde azalma, DST pozitifliği ve CRH'ya yetersiz ACTH cevabı en çok bildirilen HPA eksen bozukluklarıdır. Bunlardan bir kısmının agresyonla da ilişkili olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte alkol bağımlılığında veya yoksunluk döneminde nöroaktif steroidlerden biri olan DHEAS düzeyi ve onun etkileri hakkında daha az şey bilinmektedir. Bu çalışmadaki amacımız, alkol bağımlısı hastalarda, erken ve geç alkol yoksunluk dönemindeki muhtemel HPA eksen değişikliklerini, bu değişikliklerin agresyonla ilişkisinin olup olmadığını, varsa bu değişikliklerin akut alkol yoksunluk dönemine sınırlı `state` ya da uzun dönemde de devam eden `trait` özellikler olup olmadıklarını araştırmaktır. Denekler ve Yöntem: Depresyonu olmayan alkol bağımlısı erkek hastalar (n=30) ve kontrol grubu olarak da sağlıklı erkekler (n^O) anlık ve yaşam boyu agresyonu ölçen nöropsikolojik testlerle değerlendirildi. Ayrıca hastalarda yoksunluğun erken ve geç dönemlerinde toplam üç kez, kontrollerde ise bir kez olmak üzere bazal kortizol, DHEAS ve testosteron düzeyleri ve deksametazona kortizol ve DHEAS cevaplarına bakıldı. Bulgular: Hastaların erken yoksunluk döneminde kontrol grubuna göre bazal kortizol düzeyleri normalken, deksametazona kortizol cevabı %33.33 oranında kördü ve geç yoksunluk döneminde bu DST anormalliği düzelmekte idi. DHEAS'nin ise hem bazal düzeyi hem de DST'ye cevabı erken yoksunluk döneminde kontrollerinkine benzerken geç yoksunluk döneminde hem kontrollerinkinden hem de erken yoksunluk dönemindekinden daha düşük bulundu. Agresyon düzeyine göre hastalar iki gruba ayrılıp değerlendirildiğinde, DST pozitifliği oranı agresyon düzeyi düşük olanlarda erken yoksunluk döneminde yüksek, geç dönemde normal bulundu. Agresyon eğilimi yüksek bağımlılarda ise hem erken hem de geç yoksunluk dönemlerinde DST anormalliği vardı. Bazal DHEAS düzeyi agresyon düzeyi yüksek olanlarda erken yoksunluk döneminde, agresyon düzeyi düşük olanlarda ise geç yoksunluk döneminde düşüktü. Sonuç: Alkolün yoksunluk döneminde kortizolün yeterince baskılanmaması ve DHEAS düşüklüğü gibi HPA eksen anormalliklerinin olduğu bulundu, Kortizolle ilişkili bozukluk alkol yoksunluğunun geç dönemine doğru düzelirken, DHEAS ileilişkili bozukluğun belirginleştiği görülmüştür. Her iki bozukluğun da agresyon eğilimi belirgin olan alkol bağımlılarında daha uzun sürme eğilimi gösterdiği bulunmuştur. Bu HPA eksen bozukluklarının uzun süre alkol kullanımına bağlı bozukluklar mı, yoksa en azından bir kısmının bu kişilerde önceden bulunan ve alkol bağımlılığının gelişmesine yatkınlık etkeni olabilecek bozukluklar mı olduğu konusu belli değildir. Anahtar kelimeler: Agresyon, alkol yoksunluğu, HPA eksen, nörosteroidler. vı.