68Ga-PSMA-11 radiopharmaceuticals have been widely used in recent years for PET/CT imaging of prostate cancer recurrence and metastases. Synthesis conditions may affect radiolabeling quality and in vivo behavior and no standard procedure for the quality control (QC) is available.In this study, it is aimed to determine the critical process parameters of 68Ga-PSMA-11 synthesis via QbD approach, and to optimize 68Ga-PSMA-11 synthesis via experimental design programs. In addition, since European Pharmacopoeia have no respective guidelines on the QC of 68Ga-PSMA-11, it is aimed to develop and validate analytical method for determination of radiochemical and chemical purity.Critical process parameters (CQA) and experimental design (DoE) for 68Ga-PSMA-11 synthesis optimization were identified based on literature review. DoE was statistically designed using Design Expert software version 10.0. Response surface modelling (RSM) was applied to estimate the relationship between the independent factors and CQAs. Validation of the analytical method for the determination of chemical and radiochemical purity of 68Ga-PSMA-11 was carried out according to ICH Q2 (R1) guidelines.As a result a new selective and sensitive high-performance liquid chromatography method for chemical and radiochemical purity testing of 68Ga-PSMA-11 has been developed and validated. The linearity between 0.5-15 μg / mL was found R2 ≥ 0.99 and % RSD value was found <2. As a result of the optimization study carried out by using Design Expert 10.0.0 software, the reaction temperature was 95 C, the reaction time was 220 sec, reaction pH 4.40 and the amount of PSMA-11 was 10 μg / mL.Key Words: 68Ga-PSMA-11, Quality by Design, Optimization,RadiopharmaceuticalThe present work was supported by the Research Fund of Istanbul University. Project No. TYL-2019-33814.

68Ga-PSMA-11 Nükleer Tıp'ta prostat kanseri tanı ve metastazlarının görüntülenmesinde yaygın olarak kullanılan Pozitron Emisyon Tomografisi radyofarmasötikleri arasındadır. Hazırlık basamaklarını genel olarak 68Ge/68Ga jeneratöründen 68Ga radyonüklitinin eldesi ve bilgisayar kontrollü otomatik sentez ünitelerinde 68Ga'in PSMA molekülü ile bağlanması oluşturmaktadır. Hazırlık koşulları, radyo etiketleme kalitesini ve in vivo davranışı etkileyebilir ve kalite kontrol için standart bir prosedür mevcut değildir.Bu çalışmada, 68Ga-PSMA-11 sentezinin kritik proses parametrelerinin Tasarımla Kalite (QbD) yaklaşımı ile belirlenmesi ve deneysel tasarım programları ile değişken cevapların analiz edilerek 68Ga-PSMA-11 sentezinin optimizasyonunun yapılması amaçlanmıştır. Ayrıca 68Ga-PSMA-11'nin kalite kontrolü için bir farmakope monografı bulunmaması nedeniyle hazırlanan radyofarmasötiğin klinik uygulamalarda etkin ve güvenilir şekilde uygulanabilmesi için basit ve tekrarlanabilir radyometrik dedeksiyona dayanan bir HPLC metodu geliştirilmesi ve valide edilmesi amaçlanmıştır.Yaptığımız literatür çalışmaları sonucu, 68Ga-PSMA-11 sentezi optimizasyonu için kritik proses parametreleri (CQA) ve deney tasarımı (DoE) belirlenmiştir. DoE, Design Expert 10.0.0 yazılımı kullanılarak istatistiksel olarak tasarlanmıştır. Bağımsız faktörler ve CQA'lar arasındaki ilişkiyi tahmin etmek için yanıt yüzey modellemesi (RSM) uygulanmıştır. 68Ga -PSMA-11'nin kimyasal ve radyokimyasal saflığının belirlenmesi için geliştirilen analitik yöntemin validasyonu, ICH Q2 (R1) kurallarına göre yapılmıştır.Design Expert 10.0.0 programı kullanılarak gerçekleştirilen optimizasyon çalışması sonucu reaksiyon sıcaklığı 950C, süresi 220 s, pH 4,40 ve PSMA-11 miktarı 10 μg/mL olarak bulunmuştur. Geliştirilen HPLC metodunda analiz Acclaim C18 (4,6×150 mm, 3 μm) analitik kolonunda, 20 mM orto-fosforik asit-asetonitril mobil faz karışımının gradiyent elüsyonu ile 1 mL akış hızında gerçekleştirilmiştir. 68Ga-PSMA-11 için doğrusallık aralığı 0,5-15 μg/mL, kalibrasyon eğrileri için R2 değeri 0,9995'dir. Kesinlik % RSD değerleri kriterlere uygun olarak < % 2 bulunmuştur.Anahtar Kelimeler: 68Ga-PSMA-11, Tasarımla Kalite, Optimizasyon, HPLC, RadyofarmasötikBu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: TYL-2019-33814.