Schizophrenia, which is one of the most commonly reported illnesses among all psychiatric disorders, is defined as a complex disease; this implicates that it does not show a simple Mendelian pattern of inheritance. The discovery of the role of ERBB4-NRG1 axis has led to many publications, which studied the independent as well as interactive effects of ERBB4 and NRG1, associated with schizophrenia. However, most of these findings could not be validated in other studies. Also the all 21 genome-wide association studies in schizophrenia, published so far, could not identify any of ERBB4 and NRG1 SNPs as significant. This study exploits three publicly available genome-wide association study datasets: CATIE, GAIN and nonGAIN and aims to establish an innovative analysis methodology to highlight genetic significance of genes, such as ERBB4 and NRG1 that play crucial roles in molecular pathways leading to schizophrenia. In the framework of this study, novel regions of the ERBB4 and NRG1 genes associated with schizophrenia were identified in three large GWAS datasets using two different haplotype analyses, haplotype-based logistic regression and Haploview. Using the same methodology, previously associated ERBB4 and NRG1 blocks were validated. To predict the functional effects of novel blocks, transcription factors that bind to these regions were identified. This is the first study to perform an in silico and bioinformatics-based functional analysis of variants located within introns in schizophrenia subjects from GWAS datasets. The methodology exploited in this thesis gives promising results that facilitate our further understanding of the functional role of intronic variants.

En sık görülen ruhsal bozukluklardan biri olan şizofreni, kompleks bir hastalıktır; Mendel tipi kalıtım göstermez. ERBB4-NRG1 aksının rolünün bulunmasıyla, bu genlerin şizofrenideki hem bağımsız, hem de interaktif etkilerini gösteren birçok çalışma yayınlandı; fakat bu çalışmaların çoğunun sonuçları birbirini doğrulamadı. Bugüne kadar yayınlanmış olan 21 genom-çapı ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) hiçbirinde bu iki gene ait SNP'ler anlamlı olarak gösterilemedi. Bu çalışma, üç GWAS'A ait verileri (CATIE, GAIN ve nonGAIN) kullanarak, şizofreniye neden olan moleküler yolaklarda görev alan ERBB4 ve NRG1 gibi genlerin genetik rolünü bulmak için yenilikçi bir in silico analiz yöntemi geliştirmeyi hedeflemektedir. Bu amaçla çalışma kapsamında, üç veri setinde de ERBB4 ve NRG1 genlerinin şizofreni ile ilişkilendiren bölgeleri, iki farklı haplotip-analiz yöntemi kullanılarak tanımlandı: Haplotip-tabanlı lojistik regresyon modeli ve Haploview yazılımı. Aynı yöntemler kullanılarak, daha önceki çalışmalarda, bu iki genin şizofreni ile ilişkilendirilen bölgeleri en az iki veri setinde doğrulandı. İlk defa bu çalışmada tanımlanan bölgelerin işlevsel etkilerini bulmak için, bu bölgelere bağlanan transkripsiyon faktörleri tanımlandı. ERBB4 ve NRG1 genlerinin bu bölgelerine bağlanan transkripsiyon faktörlerinin şizofreniye yatkınlık yaptığı ya da hastalıkta koruyucu etkisi olduğu gözlemlendi. Bu çalışma, ilk defa, GWAS veri setlerinde in silico ve biyoinformatik tabanlı işlevsel analiz yöntemleri kullanarak, intronik varyasyonların şizofreni üzerinde etkisini tanımlamaktadır. Tez kapsamında kullanılan yöntemlerin, intronik değişimlerin işlevlerini anlamak açısından yüreklendirici sonuçlar verdiği gösterilmiştir.