Neuroblastoma (NB) which typically occurs spontaneous is the most common childhood tumors. These tumors shows heterogeneous clinical signature and some genetic variations are identified in these tumors. Only MYCN gene with a causative role in neuroblastoma pathogenesis has been identified. The Phox2B homeobox transcription factor functions in the differentiation of the sympatho-adrenal lineage. Ondine?s Curse (CCHS) was recently found to result from PHOX2B mutations and two such patients in addition developed neuroblastoma. However we think that PHOX2B mutation or mutations lead to occur NB tumors. Our study aims to detect sporadic PHOX2B gene mutation at neuroblastoma tumor and other neuroblastic tumors. DNA sequence analyses of all PHOX2B exons were performed in 114 NB, 7 ganglioneuroblastoma, and 7 ganglioneuroma tumor samples. Mutation analyses revealed a novel mutation of c.96G>A (D32N) in exon 1 in a NB case. In addition, c.1101_1118het-del18 and c.1098_1136het-del39 deletions in exon 3, encodes polyalanine tract, were detected in NB and ganglioneuroma cases, respectively. Both of these deletions are previously undefined in terms of its size and reading frame. Two different SNP?s (c.552C>T, c.762A>C) were present in five NB samples. PHOX2B mutations are rare in NB?s and can be observed in fully differentiated histologic subtypes. Presence of PHOX2B mutation in tumor with maturation suggests that it is prognostically insignificant. Since deletion of polyalanine tract changes the three dimensional structure of PHOX2B and thus affects its function, its inactivating mutations may contribute to NB development.

Nöroblastom (NB) genellikle sporadik olarak ortaya çıkan yaygın bir çocukluk çağı tümörüdür. Klinik yönden son derece heterojen özellikler gösteren bu tümörlerde bir dizi edinsel genetik değişiklikler tanımlanmıştır. Günümüze kadar yapılan çalışmalarda NB patogenezinde rol oynadığı bilinen tek gen MYCN onkogenidir. Sempatik sinir sisteminin gelişiminde rol oynayan genlerden biri olan homeobox transkripsiyon faktörü PHOX2B'dir. Konjenital Santral Hipoventilasyon Sendromu (CCHS) etkenlerinden birinin PHOX2B geni mutasyonu olduğu saptanmıştır. PHOX2B mutasyonu taşıyan CCHS tanılı kişilerde NB oluşumunun gözlenmesi, PHOX2B geninde meydana gelen mutasyon ya da mutasyonların NB oluşumunda etkili olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda, edinsel PHOX2B mutasyonlarının saptanması bununla birlikte tümör davranışı ile PHOX2B mutasyonları arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlanmıştır. PHOX2B geninin tüm ekzonlarının dizi analizi 114 NB, 7 ganglionöroblastom ve 7 ganglionörom tümör örneğinde yapılmıştır. Mutasyon analizi sonrasında bir NB olgusunda daha önce saptanmayan ve amino asit değişimine neden olan c.96G>A (D32N) nükleotid değişimi tanımlanmıştır. Ayrıca, 3 numaralı ekzonda polialanin kodlayan dizide 18 (c.1101_1118het-del18) ve 39 nükleotidlik (c.1098_1136het-del39) delesyonlar NB ve ganglionörom olgularında saptanmıştır. İki farklı tek nükleotid değişimi (c.552C>T, c.762A>C) 5 farklı NB tümör örneğinde gözlenmiştir. PHOX2B mutasyonları NB olgularında nadir bir şekilde ve histolojik olarak olgun tümör fenotipinde gözlenmektedir. Saptanan mutasyonların anlamlı prognostik etkisi yoktur. Polialanin bölgesinde meydana gelen delesyonlar PHOX2B proteinin üç boyutlu yapısında değişime neden olarak fonksiyonu etkilemesi sonucu NB oluşabilir.