Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir. Tüm dünyada sıklığı giderek artmaktadır. Erken tanı ve tedavi yöntemleriyle mortalitenin giderek azalmasına rağmen tedaviye cevap ve sağ kalım sürelerinde büyük bireysel farklılıklar görülmesi sebebiyle meme kanseri son zamanlarda genetik çalışmaların majör konularından biri haline gelmiştir. Selektif östrojen reseptör modülatörü olan tamoksifentüm yaş gruplarında 30 yıldan uzun süredir meme kanseri tedavisinde, yakın zamanlarda ise meme kanserinden korunmada kullanılmakta ve tedavinin mihenk taşlarından birini oluşturmaktadır. Tamoksifen bir ön ilaçtır ve etkinlik gösterebilmesi için sitokrom p450 enzimlerince metabolik aktivasyona uğraması gerekir. CYP2D6 N-desmetil- tamoksifeninendoksifene dönüşümünde majör rol oynayan kilit enzimdir. CYP2D6 enzimlerinde tekli nükleotid pleomorfizmleri nadir değildir ve bunlardan bazıları aktivite göstermeyen, azalmış aktivite gösteren, artmış aktivite gösteren enzim polimorfizmlerine neden olurlar. İki wild tip (CYP2D6 *1/*1) allel taşıyan hastalar normal metabolize (EM) ediciler olarak adlandırılırlar. Polimorfik (varyant) allellerin değişik kombinasyonları kötü metabolize edici (PM), orta düzey metabolize edici (IM) ve ultrahızlımetabolize edici (UM) fenotipe neden olurlar. Bu fenotipleradjuvantamoksifenterapisi alan meme kanseri hastalarında daha kötü klinik seyir ile ilişkili bulunmuştur. CYP2D6 enzimgenotipinde etnik farklılıklar sık görülmektedir ayrıcatamoksifen ile birlikte CYP2D6 enzim inhibitörü ilaç kullananlarda enzim aktivitesi azalabilir. Örneğin sıcak basması şikayeti veya depresif bozukluk tanısı ile antidepresan ilaç kullanan hastalarda tamoksifenin doz ayarlaması yapılmalıdır. Bu çalışmadaki amacımız bugüne kadar elde edilmiş veriler ışığında CYP2D6 enzim polimorfizmlerini incelemek ve CYP2D6 genotipininhormonoterapi üzerine etkisi olup olmadığını araştırmaktır.Çalışmamızaadjuvantamoksifen veya aromataz inhibitörü alan ER pozitif 47 meme kanseri hastası dahil edilmiştir. Hastalar 2002-2012 yılları arasında Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi patoloji anabilim dalında tanı almış ve yine aynı fakültenin onkoloji bölümünde takip ve tedavisi yapılan hastalar arasından seçilmiştir. Çalışma grubu takipleri boyunca hastalıkta rekürrens veya metastaz yoluyla progresyon gösteren, ER pozitif, adjuvanhormonoterapi alan 26 meme kanseri hastasını içermektedir. Kontrol grubu ise ER pozitif, adjuvanhormonoterapi alan, en az beş yıl süreyle takip edilmiş ve tedavi ile remisyonda olan 21 hasta içermektedir. Hastaların FFPE tümör dokularından DNA analizi yapılarak CYP2D6 polimorfizmleri açısından analiz edilmiştir. ( AutogenomicsInfinityBiofilmMicroarray CYP2D6 I). Gen polimorfizmleri ile hastaların klinik ve patolojik özellikleri Ki-kare, Kruskal- Wallis ve Man- Whitney U testi kullanılarak karşılaştırılmıştırOrtalama takip süresi 60 aydır.Çalışma grubundaki 2 premenapozal hastada CYP2D6 *4/*10 ve bir postmenapozal hastada CYP2D6 *2/*XN genotipi saptanmıştır. Hormonoterapi ile remisyonda olan kontrol grubunda polimorfizm görülmemiştir. Polimorfizmler ile tümör özellikleri arasında PR, Cerb-B2 durumu, tümör boyutu ve evresi arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Progresyona kadar geçen zaman gen polimorfizmi gösteren olgularda daha kısa bulunmuştur. (p=0.02)Sonuçlara göre Türk popülasyonda CYP2D6 enzim polimorfizmi sık görülmemektedir. Progresyona kadar geçen zaman gen polimorfizmi gösteren olgularda daha kısa olmakla birlikte daha önceki çalışmalar ve bizim çalışmamızın sonuçlarıyla halen CYP2D6 genotipini testinin rutin klinik pratikte kullanımının anlamlı olacağına dair yeterli veri elde edilememiştir. Bu bulgular ışığında özellikle postmenapozal hasta grubunda, klinisyenin değerlendirmesi sonucunda da uygun bulunursa tamoksifen tedavisi öncesi hasta CYP2D6 gen polimorfizmleri açısından teste tabi tutulabilir. Ancak premenapozal meme kanseri hastalarında ve intraduktalkarsinom hastalarında tamoksifen hala en iyi seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır.

SEARCHING FOR THE RESPONSIVENESS TO HORMONOTHERAPY BY MOLECULAR GENETIC STUDIES (Polimorphisms of CYP2D6) IN ER POSITIVE BREAST CANCER PATIENTSBreast cancer is the top cancer among women, and its incidence is increasing worldwide. Although the mortality tends to decrease due to early detection and treatment, there is great variability in the rates of clinical response and survival, which makes breast cancer one of the most appealing targets for genetic studies. The selective estrogen receptor modulator tamoxifen has been used for more than three decades for the treatment, and more recently prevention of breast cancer in women of all ages. Tamoxifen is a pro-drug and requires 'metabolic activation' catalyzed by cytochorome P450 (CYP) enzymes. CYP2D6 is the key enzim responsible for the conversion of N- desmetyl tamoxifen to endoxifen. Single nucleotid plemorphism in the CYP2D6 gene are not uncommon, and some pleomorphisms associated with reduced, null or increased activity. The patients who carrying two wild type CYP2D6 alleles (CYP2D6*1/*1) called extensive metabolizers (normal activity). Different combination of these polimorfic (variant) alleles cause to poor metabolizer (reduced or null enzym activity), ıntermediate metabolizer (reduced enzymeactivity) and ultrarapid metabolizer (increased enzym activity) fenotypes. Thesefenoypes. These fenotypes are associated with worse clinical breast cancer outcome in patients who taking tamoxifen in adjuvan setting. The ethnic variations are common in CYP2D6 and the enzym activity can also be reduced by concomitant use of drugs for or example antidepresans used for psychiatric conditions or to relieve hot flashes, and these should be avoided in tamoxifen users whenever possible. In the present study we aimed to provide an overview on the current data and search the genetic polimorphisms in CYP2D6. We want to explain the clinical implication of CYP2D6 genotyping on hormonotherapy.This study including 47 breast cancer patients who are using tamoxifen in adjuvan setting. All patients have ER positive tumors. The patients are choosen 105from the patients who are diagnosed in Medical Pathology Department of Akdeniz University Faculty of Medicine and follow up by the Oncology Department of same faculty, between the years 2002-2012. The study population include 26 patients who are have disease progression (recurrence /metastasis) and the control group include 21 patients who are in remission with hormonotherapy. The patients DNA analyzed for CYP2D6 polimorfisms by using FFPE(Autogenomics Infinity Biofilm Microarray CYP2D6 I). Gene polymorphisms and clinical characteristics of patients were compared. Chi-Square, KruskalWallis and Man- Whitney – U tests were used to compare categorical measures between the two groups.The mean follow up time is 60 months. We find CYP2D6 *4/*10 genotype in two premenaposal patients, and CYP2D6*2/*XN genotype in a postmenaposal patients. Each of them show disease progression. There was no polimorphism in control group patients who are in remission with hormonotherapy. There was no association between polimorphisms and tumor characteristics such as PR and Cerb-B2 situation, size, grade and stage. Time to progression is shorther in patients who have polimorfic genotypes (p=0.02).Between CYP2D6 genetic polymorphism with the various parameters of the disease in patients using tamoxifen, no significant relationship were observed between CYP2D6 genotypes with the pathological features of cancer. Based on the results we can say polimorphisms in CYP2D6 are very rare in Turks. The progression time is shorther in patients who have polimorfic genotypes but the definitive evidence that would change routine clinical practice not yet available. We think the postmenopozal patients can tested for CYP2D6 polimorphisms before the tamoxifen therapy for predict to efficacy of the drug, but tamoxifen still seems the best option for hormonotherapy in premenaposal and the patients who have intraductal carcinoma.Key words: Breast cancer, CYP2D6, sitP450, endocrine therapy, tamoxifen, aromatase inhibitors.