MiRNAs in ̴22 nucleotide long, noncoding RNAs that are post transcriptional gene regulators. Recent studies using conditional temperature‐sensitive (ts) mutant of the miRNA pathway, pash‐1(ts), have established that post‐developmental expression of miRNA is essential for normal lifespan and physiology. Due to the tight link between reduced lifespan and protein quality control, these observations suggest a potential involvement of miRNAs in the regulation of protein homeostasis (proteostasis).During their lifetime, cells are faced with the variety of stresses which are the reason of protein misfolding and aggregation. Throughout evolution, organisms improve stress response mechanisms to deal with the disruption of protein homeostasis. One of the stress response mechanisms is endoplasmic reticulum unfolded protein response (UPRER). UPRER is crucial not just as a stress response mechanism but also as a regulator of amino acid metabolism, the energy homeostasis and also it is indispensable for the embryonic development.The overall aim of my thesis is to investigate and establish the mechanisms by which miRNAs are involved in the regulation of UPRER upon activation of the stress response mechanisms. This has been examined by testing the effects of pash-1(ts) mutant on expression and regulation of stress genes involved in the cellular protein quality control and testing the ability of pash‐1(ts) mutants to respond to ER stress challenges that induce the UPRER.Our results demonstrated that compromised miRNA production leads to the activation of HSP-4, C. elegans homolog of BiP, in various tissues. Surprisingly, pash-1ts mutants were resistant to chronic applications of ER stressors in detrimental concentrations, which normally lead to the activation of pro-apoptotic branch of UPRER. So that our data suggest a model in which the absence of miRNA production may confer resistance to the upregulation of apoptotic pathways upon ER stress although it needs to be further studied. We also showed that XBP-1s, a cell-non-autonomous regulator of UPRER leading to the extension of lifespan, exhibited no change in lifespan of the worms lacking miRNA production. These results suggest that pash-1ts animals can be used as a new tool to study miRNA functions in the non-autonomous cell signaling in the future.

Mikro RNA'lar 22 nükleotid uzunluğunda, kodlamayan transkripsiyon sonrası gen düzenleyicileridir. Güncel araştırmalar pash-1ts suşunun yüksek sıcaklıklarda idame ettirilmesiyle, miRNA biyosentezinin ilk aşamasının engellenmesinden dolayı, olgun miRNA üretemediğini göstermiştir. Yine aynı çalışmada miRNA'ların kurtçukların normal fizyolojik yapıları ve normal yaşama süreçleri için gerekli olduğu gösterilmiştir. miRNAların sentezlenmemesi durumundaki azalan yaşama ömrü ve fizyolojik malformasyonlar gözlemlendiğinde, miRNA'ların proteostatik mekanizmalardaki fonksiyonları gündeme gelmektedir.Hücreler hayatları boyunca çeşitli streslerle karşı karşıya kalırlar ve bu streslerle baş etmek için bazı mekanizmalar geliştirmişlerdir. Bunlardan bir tanesi endoplazmik retikulumdaki katlanmamış protein tepkisidir (KPTER). KPTER sadece protein katlanmasında değil bağzı farklı fizyolojik durumlarda da önemlidir; örneğin amino asit metabolizması, enerji homeostasisi ve embryonik gelişim. Tezimin amacı ER stresi altındaki miRNA'ların stres yanıtı mekanizmalarının aktivasyonu ve KPTERın düzenlenmesindeki rollerini aydınlatmaktır. Bu mekanizma pash-1ts mutantındaki stres genlerinin farklı ER streslerine gösterdiği tepkiyle araştırılmıştır.Sonuçlarımız göstermiştir ki, miRNA üretiminin durdurulması HSP-4, memelilerdeki BiP homoloğu, aktivasyonuna neden olmaktadır. Fakat ilginç bir şekilde pash-1ts mutantları kronik ER stresine karşı resistant fenotip göstermiştir. Normalde ölümcül ER stres konsantrasyonları apoptotik yolakların aktive olmasına neden olurken gözlemlediğimiz bu sonuç miRNA'ların olmayışının apoptotik yolak aktivasyonunda gecikmelere yol açabileceğini göstermiştir. Sonuçlarımızın doğruluğunun ispatı daha çok araştırma ile mümkündür. Ayrıca normalde yaşam ömrünü uzatan aktif XBP-1 proteininin pash-1ts suşunun yaşam ömrüne bir etkisi olmadığı gözlemlenmiştir.