An active subnetwork is a group of highly interacting genes that are associated with a particular disease in a biological interaction network. Finding these subnetworks facilitates the understanding of the molecular mechanisms of diseases and contributes to the process of devising treatment strategies, making the identification of active subnetworks an important problem. In this thesis, the use of a clustering algorithm is proposed for the detection of active subnetworks and a methodology that is based on the Markov Cluster (MCL) algorithm is implemented. The methodology uses graph representation to represent the human protein-protein interaction network, a novel scoring scheme to appoint weights to the interactions among the network, the Markov Cluster algorithm for the active subnetwork search, a scoring formula to assign scores to each found subnetwork and an elimination of subnetworks depending on those scores, followed by a functional enrichment step to discover the functionally important KEGG pathways related with found subnetworks. This methodology is applied on WTCCC Rheumatoid Arthritis (RA) dataset and identified: KEGG pathways previously found to be RA-related (e.g., NF-kappaB, Jak-STAT, Toll-like receptor, MAPK signaling pathways), and additional pathways (e.g., Serotonergic synapse) as associated with RA. The comparative study shows that the presented method outperforms state-of-the-art techniques, and functional enrichment results demonstrate that the method can successfully detect significant subnetworks that are related with RA which is a complex multifactorial disease. Therefore, it is proposed that the method can be used on the datasets of other complex diseases to identify active disease-associated subnetworks.

Biyolojik bir interaksiyon ağında, belirli bir hastalık ile alakalı ve birbiriyle yoğun etkileşim içerisinde olan genlerin bulunduğu gruplara aktif alt-ağ denilir. Bu alt-ağları bulmak hastalıkların moleküler mekanizmalarını anlamaya yardımcı olmakta ve tedavi yöntemleri tasarlamaya katkıda bulunmaktadır; bu nedenle aktif alt-ağların saptanması önemli bir problemdir. Bu tezde, aktif alt-ağların tespiti için bir kümeleme algoritmasının kullanımı önerilmektedir ve Markov Kümeleme (MCL) algoritmasına dayalı bir yöntem geliştirilmiştir. Bu yöntem, insan protein-protein etkileşim ağını temsil etmek için grafik temsili, ağdaki interaksiyonlara bir değer atamak için yeni bir skorlama tekniği, aktif alt-ağ araması için Markov Kümeleme algoritması, bulunan alt-ağlara skor atamak için yeni bir formul ve alt-ağların bazılarını elemek için de bu skorları kullanmaktadır. Bu aşama, saptanan alt-ağlarla ilişkili fonksiyonel olarak önemli olan KEGG yolaklar tespit edilerek takip edilmektedir. Tanımlanan teknik WTCCC Romatoid Artrit (RA) datası üzerinde test edilmiştir ve sıradaki yolakları RA-ilişkili yolaklar olarak saptamıştır: daha önce RA ile alakalı olduğu keşfedilmiş yolaklar (NF-kappaB, Jak-STAT, Toll-like receptor, MAPK signaling gibi) ve yeni yolaklar (Serotonergic synapse). Karşılaştırmalı bir çalışma, sunulan metodun son model tekniklerden daha iyi bir performansa sahip olduğunu göstermekte ve sonuçlar metodun başarılı bir şekilde kompleks ve multifaktoriyel bir hastalık olan RA ile alakalı alt-ağları saptayabileceğini kanıtlamaktadır. Bu nedenle, metodun başka kompleks hastalıkların dataları üzerine uygulanması durumunda o hastalıklarla ilişkili alt-ağları da tespit edebileceği önerilmektedir.