Tez detayları

Investigation of the pathogenic basis of NEK1-linked amyotrophic lateral sclerosis and discovery of a potential treatment that prevents protein aggregation through targeted destruction = NEK1 bağlantılı amyotrofik lateral sklerozun patojenik temelinin araştırılması ve hedefli yıkım yoluyla protein kümelenmesini önleyen potansiyel bir tedavinin keşfi

Yazarlar:

Öztürk, Harun

Yayıncı:

Boğaziçi Üniversitesi

Ana Başlıklar:

Tıp

Belge Tipi:

Tezler

Program Tipi:

Yüksek Lisans

Yayın Tarihi:

12/2018

Belge Dili:

İngilizce

Document ID (Org No.):

2000066391

Anahtar sözcükler:

Nöroloji

Özet

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a debilitating neurodegenerative disease with dismal prognosis, characterized by motor neuron loss in the patients. More than 30 genes have been reported to be involved in ALS pathogenesis. Most recently, researchers identified novel mutations on NEK1, a kinase that functions in several processes including cell cycle control and early DNA damage response. However, how mutant NEK1 drives ALS pathogenesis is hitherto unknown. Here we reveal that a NEK1 variant commonly found in ALS patients, truncated NEK1 (tNEK1), displays altered subcellular localization and is trapped in the nucleus due to the loss of two nuclear export signals in the mutant form. We show that tNEK1 displays massive loss of solubility, forming dramatic intracellular aggregates, a phenomenon commonly seen in most ALS cases. Nuclear tNEK1 is recruited in Promyelocytic Leukemia (PML) Nuclear Bodies (NBs) which act as catalytic chambers that promote Ubiquitin-like modifications and initiate protein degradation; consistent with this, we found that tNEK1 undergoes massive modification by Small Ubiquitin-Like Modifier (SUMO). Drugs that enhance PML NB biogenesis and function, such as interferon alpha (IFN), promote tNEK1 recruitment in PML NB, its post-translational modifications and subsequent destruction by the proteasome, likely before it gets a chance to aggregate. In conclusion, in our study we shed light on how a NEK1 mutant might drive ALS pathogenesis, and identify IFN as a potential treatment for tNEK1-linked ALS cases.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarda motor nöronların kaybıyla karakterize edilen bir nörodejeneratif hastalıktır. 30'dan fazla genin ALS patogenezi ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Yakın geçmişte, araştırmacılar erken DNA hasar yanıtı ve hücre döngüsü kontrolününde içinde olduğu süreçlerde görev yapan bir kinaz olan NEK1 üzerinde yeni mutasyonlar tanımladı. Ancak NEK1 mutantlarının nasıl ALS'ye yol açtığı bilinmemektedir. Bu çalışmamızda, ALS hastalarında yaygın olan bir NEK1 varyantı tNEK1'in hücre içi lokalizasyonunun bozulduğunu ve çekirdek içerisinde hapsolduğunu ortaya çıkardık. Bu durum tNEK1'in iki adet nükleer dışa gönderim sinyalini kaybetmesinden kaynaklanmaktadır. tNEK1 dramatik bir şekilde çözünürlüğünü kaybetmekte, birçok ALS vakasında yaygın olarak görülen hücre içi protein agregatları (kümelenmeleri) oluşturmaktadır. tNEK1, Promyelositik Lösemi (PML) Nükleer Cisimlerinde (NC) toplanmaktadır. PML NC'ler içlerine giren proteinler üzerinde Ubikitin benzeri modifikasyonlar gerçekleştirir ve protein yıkımını tetiklerler. Bu bağlamda, tNEK1'in de şiddetli bir biçimde SUMO (küçük ubikitin benzeri modifiye edici) denilen bir modifikasyona uğradığını gösterdik. İnterferon alfa (IFN) gibi PML NC formasyonu ve aktivitesini arttıran ilaçların tNEK1'in PML NC'lere çağrılmasını ve agregat oluşturmaya fırsat bulamadan proteazomda yok edilmesini sağladığını gösterdik. Sonuç olarak, çalışmamızda bir NEK1 mutantının ALS'ye nasıl yol açabileceğine ışık tuttuk ve IFN'i tNEK1 bağlantılı ALS vakalarında potansiyel bir tedavi olarak belirledik.

Tez detayları

Yazarlar: Öztürk, Harun

Yayıncı: Boğaziçi Üniversitesi

Ana Başlıklar: Tıp

Belge Tipi: Tezler

Program Tipi: Yüksek Lisans

Yayın Tarihi: 12/2018

Belge Dili: İngilizce

Document ID (Org No.): 2000066391