Chronic inflammatory pain, a nociceptive process associated with tissue damage due to inflammation mediated by increased sensitivity of nociceptive-specific neurons which normally do not transmit pain, become activated chronically produced by the action of inflammatory mediators. Chronic inflammatory pain is a feature of a large number of painful conditions including osteoarthritis and back pain for which no satisfactory treatment has been available to date. Several lines of evidence indicate that endogenous enkephalinergic system is involved in antinociceptive response in the body. However endogenous opioid peptides are rapidly broken-down by endogenous enzymes, and therefore enkephalin-degradation enzyme (enkephalinase) inhibitors are considered as potential analgesics with possibility of better side effect and addictive profiles. Opiorphin and spinorphin are recently discovered enkephalinase inhibitors with endogenous analgesic activity. It is also known that noradrenalin is involved in the intrinsic modulation of nociceptive transmission among endogenous pain inhibitory modulation systems.The aim of this thesis study is to assess the possible analgesic affects of opiorphin on inflammatory pain and possible interaction of this agents' analgesic effect with noradrenergic mechanisms. Analgesic effect of opiorphin was assessed in zymosan induced model for inflammatory chronic pain in rats, using the in vivo nociceptive behavioral `plantar test`. The plantar test consists of placing individual rats (adult male Sprague-Dawley) in a transparent acrylic box, positioning a mobile infrared heat underneath the targeted hind paw's plantar surface and applying a focused thermal radiant heat to the plantar surface, and timing the delay for the first hind paw lift (nociceptive threshold). After obtaining control nociceptive latency values, chronic inflammatory pain was induced by intraplantar injection of zymosan (6 mg in 200 micro liter volumes) and heat stimulated nociceptive tests were repeated. Pain threshold values were determined and analyzed by a pair wise comparison between vehicle and each opiorfin treated group using a Dunnett's t-test on the ranked data.Systemic administration of opiorphin provided a dose dependent inhibition of inflammatory pain; the effect being more prominent which after local (intraplantar) application. Combination with noradrenalin provided a limited synergic action, and this effect was reversible by alpha adrenergic blockage.Results from this study implicates potential for development of therapeutical strategies involving use of enkephalinase inhibitors like opiorphin and their possible combination with noradrenergic antinociceptive mechanisms for the management of persistent pain associated with inflammatory painful conditions which includes osteoarthritis and back pain.Key Words: Inflamamtory pain, noradrenergic mechanisms, enkephalinergic system, opiorphin, plantar test.

Kronik inflamatuar ağrı; doku hasarı ile oluşan inflamasyon kaynaklı inflamatuar mediyatörlerin normalde ağrıyı iletmeyen nosiseptif-spesifik nöronları kronik olarak aktif hale getirmesi sonucunda hassasiyetin artmasına neden olan nosiseptif bir süreçtir. Hala yeterli etkinlikte tedavisi olmayan osteoartrit ve sırt ağrısı dahil çok sayıda ağrılı durumun ortak bir özelliği kronik inflamatuar ağrıdır. Endojen enkefalinerjik sistemin vücuttaki antinosiseptif cevaba katkıda bulunduğuna yönelik kanıtlar mevcuttur. Bununla birlikte, endojen opioid peptidler endojen enzimler tarafından hızla yıkımlandığından dolayı, bu peptitleri yıkımlayan enzim (enkefalinaz) inhibitörleri daha iyi yan etki ve bağımlılık profiline sahip potansiyel analjezik olarak görülmektedir. Son yıllarda keşfedilen opiorfin ve spinorfin; endojen analjezik aktiviteye sahip enkefalinaz inhibitörleridir. Nosiseptif bilgi iletiminin endojen ağrı inhibe edici sistemler tarafından modülasyonunda noradrenalinin de rol aldığı da bilinmektedir.Bu tez çalışmasının amacı, opiorfinin; inflamatuar ağrı üzerine olası analjezik etkisi ve bu etkinin noradrenerjik mekanizmalar ile olası etkileşimini belirlemektir. Opiorfinin analjezik etkisi, sıçanlarda zimosan ile indüklenmiş kronik inflamatuar ağrı modelinde in vivo davranışsal nosiseptif `plantar test` kullanılarak değerlendirildi. Plantar test; saydam akrilik kutulara sıçanlar (eriskin erkek Sprague-Dawley cinsi) tek tek yerleştirilip, mobil infrared ısı kaynağı hedeflenen arka pençenin plantar yüzeyinin altına getirilip, plantar yüzeye odaklanılarak termal ışınsal ısı uygulanması ve sıçanın arka pençe geri çekme latensi (nosiseptif eşik) ölçümü ile belirlendi. Kontrol nosiseptif latens değerleri elde edildikten sonra; kronik inflamatuar ağrı, zimosanın (200 mikrolitre volümde 6 mg) intraplantar enjeksiyonu ile indüklenmiş ve ısı ile uyarılan nosiseptif testler tekrarlanmıştır. Ağrı eşik değerleri ölçüldü ve gruplar arasındaki fark olup olmadığını belirlemek için ilk olarak ANOVA testi kullanıldı. Daha sonra bu farkın hangi gruplar arasında olduğunu belirlemek için post hoc Dunnett's testi kullanıldı.Sistemik uygulanan opiorfinin inflamatuar ağrıyı doza bağımlı inhibe ettiği, bu etkinliğin lokal uygulamada (intraplantar) daha belirgin olduğu tespit edildi. Noradrenalin ile kombinasyon kısmi sinerji yansıtırken, bu etki alfa adrenerjik blokaj ile geri çevrilebilir nitelikteydi.Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar; osteoartrit ve sırt ağrısını kapsayan inflamatuvar ağrılı durumlar ile ilişkili kronik inflamatuar ağrının kontrolünde; opiorfin gibi enkefalinaz inhibitörlerinin kullanımını ve bunların noradrenerjik antinosiseptif mekanizmalar ile kombinasyonunu içeren terapötik stratejilerin geliştirilmesi için seçenek olabileceğini düşündürmektedir.Anahtar Kelimeler: İnflamatuar ağrı, noradrenerjik mekanizma, enkefalinerjik sistem, opiorfin, plantar test.