In this thesis, we report a detailed molecular dynamics simulation and MM-PBSA/GBSA approach (MM: Molecular Mechanics; PB: Poisson Boltzmann; GB: Generalized Born; SA: Surface Area) analysis, unraveling the recognition of the methylated histone tails H3K4me3, H4K20me3, H4K20me2 and H3K9me3 by JMJD2A-tudor. In this respect, 25 ns fully unrestrained molecular dynamics simulations were conducted for each of the bound and free structures. We investigated the important hydrogen bonds and coulombic interactions between the tudor domains and the peptide molecules; hence unveiled critical residues occupied in stabilizing the complexes. Normal mode and molecular mechanics calculations were performed to obtain the entropic determinants of the binding affinities. Suggested by the resulting binding free energies obtained via GB and PB approaches, we found that H4K20me3 peptide has the highest affinity to JMJD2A-tudor in GB calculations whereas H4K20me2 peptide has the highest affinity to JMJD2A-tudor in PB calculations. Furthermore, we discerned that H3K9me3 peptide has the lowest affinity to JMJD2A-tudor in both of the model calculations. We also revealed that while H4K20me2 peptide adopting the same binding mode with H4K20me3 peptide, H3K9me3 peptide adopts the same binding mode with H3K4me3 peptide. Decomposition of the enthalpic and the entropic contributions to the binding free energies indicated that the recognition of the histone peptides is mainly driven by favourable van der Waals interactions in both GB and PB models. Based on GB calculations pairwise and per residue decomposition of the binding free energies with backbone and sidechain contributions as well as their energetic constituents were also carried out to identify the hotspots of the structures. Thus, the van der Waals and the electrostatic interactions which are prominent for the recognition of the peptides were clarified.

Bu çalışmada, moleküler dinamik simülasyonu ve MM-PBYA/GBYA (MM: Moleküler Mekanik; PB: Poisson Boltzmann; GB: Genellenmiş Born; YA: Yüzey Alanı) yöntemiyle, metillenmiş histon kuyruklarının (H3K4me3, H4K20me3, H4K20me2 ve H3K9me3) JMJD2A tudor domeni tarafından tanınması incelenmiştir. Bu bağlamda, kompleks ve serbest yapıların 25 ns lik moleküler dinamik simülasyonları yapılmıştır. Kompleks yapıların stabilizasyonunu sağlayan kritik amino asitlerin tespit edilmesi amacıyla tudor domeni ve peptitler arasındaki hidrojen bağları ve tuz köprüleri incelenmiştir. Bağlanma afinitelerinin entropik etkilerini belirlemek amacıyla normal mod analizi ve moleküler mekanik hesaplamaları gerçekleştirilmiştir. GB ve PB uygulamalarından elde edilen bağlanma enerjileri sonuçlarına dayanarak, H4K20me3 peptidinin GB hesaplamalarında en yüksek afiniteye sahip olduğu, H4K20me2 peptidinin ise PB hesaplamalarında en yüksek afiniteye sahip olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte, H3K9me3 peptidinin her iki model hesaplamalarında JMJD2A-tudor domeni için en düşük afiniteye sahip olduğu görülmüştür. Ayrıca, H4K20me2 peptidinin H4K20me3 peptidiyle aynı bağlanma şekline sahip olduğu ve H3K9me3 peptidinin de H3K4me3 peptidiyle aynı bağlanma şeklini benimsediği görülmüştür. Bağlanma enerjilerinin entalpik ve entropik analizi, histon peptitlerinin tanınmasının her iki model için de (GB ve PB) genellikle van der Waals etkileşimleri tarafından gerçekleştirildiğini göstermiştir. Bununla birlikte GB hesaplarına dayanarak, yapılardaki kritik amino asitlerin belirlenmesi amacıyla, amino asitlerin ikili ve tekli ana zincir ve yan zincir katkılarının yanısıra enerjetik bileşenleri analiz edilmiştir. Böylelikle peptidlerin tanınması için önemli olan elektrostatik ve van der Waals etkileşimleri açıklığa kavuşturulmuştur.