ABSTRACTThe Contribution of Serotonergic and Noradrenergic System to the Antidepressant-like Effect of Tramadol in the Unpredictable Chronic Mild Stress ModelTramadol is a centrally acting clinically effective analgesic which inhibitsnoradrenaline (NA) and serotonin (5-HT) reuptake. This study was planned toinvestigate the possible antidepressant-like effects of tramadol (20 mg/kg) in theunpredictable chronic mild stress (UCMS) model of depression in BALB/c miceand we also searched the participation of serotonergic and noradrenergic system.Desipramine was used like a positive control. Tramadol and desipramine reversedthe physical and behavioural abnormalities induced by the UCMS. Furthermore,the lesion of the dorsal raphe magnus (DRN) by 5, 7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT) antagonized the antidepressant-like effects of tramadol and desipramine onthe coat state, in the splash test in stressed mice but not non-stressed mice.The results obtained by High Pressure Liquid Chromatography (HPLC)showed that level of the 5-HT and its metabolite 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) was reduced by the 5,7- DHT lesion in some brain regions. In contrast, thelevel of NA, Dopamine (DA), Homovanillic acid (HVA) and 3, 4dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) did not change by the 5, 7-DHT lesion.Moreover the UCMS regimen diminished the level of 5-HT, 5-HIAA, NA and DAin some brain regions.Furthermore, the contribution of the 5-HT1A receptors to theantidepressant-like effects of tramadol was searched by the 5-HT1A/1B receptorantagonist pindolol (10 mg/kg); we observed neither significant acceleration nordiminution by pindolol on the actions of desipramine and tramadol.In the last part, we measured the NA and its metabolite 3-methoxy-4-hydroxy-phenylglycol (MHPG) levels via HPLC in stressed mice. The chronictreatment with desipramine and/or tramadol significantly augmented MHPGand/or NA level in the locus coeruleus (LC), hypothalamus and hippocampus butnot in cerebellum. Moreover, desipramine and tramadol induced antidepressant-like effects in the UCMS model can be blocked by propranolol (non-selective β-adrenoreceptor antagonist, 5 mg/kg), ICI 118,551 (selective β2-adrenoreceptorantagonist, 2 mg/kg) and yohimbine (selective α2-adrenoreceptor antagonist, 2mg/kg).Taken together these results suggest that tramadol has an antidepressant-like effect in the UCMS model, which is mediated by both serotonergic andnoradrenergic system.Key Words: Unpredictable chronic mild stress, tramadol, serotonergic system,noradrenergic system, micexxvii.

ÖZETKronik Öngörülemeyen Hafif Stres Modelinde Tramadol'ün Antidepresan BenzeriEtkisine Serotonerjik ve Noradrenerjik Sistemin KatkısıTramadol, serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) reuptake'ini inhibe edensantral etkili bir analjeziktir. Bu çalışmanın amacı tramadol'ün (20 mg/kg, i.p)olası antidepresan-benzeri etkisini kronik öngörülemeyen hafif stres (KÖHS)modelinde araştırmak, serotonerjik ve noradrenerjik sistemin katkısınıbelirlemektir. Bu çalışmada noradrenalin reuptake inhibitörü desipramine (10mg/kg) pozitif kontrol olarak kullanıldı. Tramadol ve desipramine KÖHSmodelinin oluşturduğu fiziksel ve davranışsal bozuklukları geri çevirdi. Ayrıca 5,7-dihidroksitriptamin (5, 7-DHT) ile oluşturulan dorsal raphe magnus lezyonutramadol ve desipramin'in antidepresan-benzeri etkisini stres oluşturulanfarelerde bloke etti. Yüksek Basınçlı Likid Kromotografisi (YBLK) yöntemindenelde edilen sonuçlar, 5, 7-DHT lezyonunun 5-HT ve ana metaboliti 5-hidroksiindolasetik asid (5-HIAA) düzeyini bazı beyin bölgelerinde azalttığınıgösterdi. Zıt olarak, NA, Dopamin (DA), Homovalinik asid (HVA) ve 3, 4dihidroksifenilasetik asid düzeyleri 5, 7-DHT lezyonundan etkilenmedi. AyrıcaKÖHS uygulaması 5-HT, 5-HIAA, NA ve DA düzeylerini bazı beyin bölgelerindeazalttı.5-HT1A reseptörün tramadol'ün antidepresan benzeri etkisine katkısı 5-HT1A/1B reseptör antagonisti pindolol (10 mg/kg) aracılığıyla araştırıldı. Pindololtramadol'ün aktivitesini etkilemedi.Bu çalışmanın son kısmında stres oluşturulan hayvanlarda YBLK yöntemiile NA ve ana metaboliti 3-metoksi 4-hidroksi fenilglikol (MHPG) düzeyleriölçüldü. Kronik desipramine ve /veya tramadol uygulaması MHPG ve/veya NAdüzeylerini locus coeruleus (LC), hipotalamus ve hipokampus da artırırken,serebellumda herhangi bir etki göstermedi. Ayrıca, tramadol ve desipramin'inKÖHS modelindeki antidepresan-benzeri etkisi selektif olmayan β-adrenoreseptörantagonisti propranolol (5 mg/kg), selektif β2 reseptör antagonisti ICI 118,551 veselektif α2-reseptör antagonisti yohimbine tarafından bloke edildi.Çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde, tramadol'ün KÖHSmodelindeki antidepresan-benzeri etkisini serotonerjik ve noradrenerjik sistemaracılığıyla gösterdiği kanısına varıldı.Anahtar kelimeler: Kronik öngörülemeyen hafif stres modeli, Tramadol,Serotonerjik sistem, Noradrenerjik sistem, Farexxx.