EVALUATING THE EFFECTS OF MICRORNAS ON FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVERIntroduction: Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessive inherited autoinflammatory disorder that can result in attacks with accompanying recurrent episodes of fever, serositis, and skin rash. There is no specific laboratory test to diagnose the disease; therefore, it is diagnosed using clinical and developed diagnostic criteria. Molecular investigations help diagnose the disease; however, not all patients can be diagnosed molecularly. Many mutations have been observed in the MEFV gene responsible for FMF, the most common are M694V, M680I, V726A, and E148Q. The clinical characteristics of the disease are varied and the mutations are associated with the severity of the disease; however, the clinical characteristics could be different in patients with the same mutation. MicroRNAs (miRNAs) are small, single-stranded, endogenous, and noncoding molecules, which vary between 19-25 nucleotides in length. MiRNAs are known to play a significant role in cell growth, homeostasis, and immune functions, and are associated with many diseases ranging from cancer to inflammation. While there are various hypotheses about the pathogenesis of FMF, the reason is yet to be established clearly. This is a disease with no genotype-phenotype correlation and unexplained clinical differences. MiRNAs are demonstrated to be associated with a number of diseases as well as autoinflammatory disorders; however, no comprehensive study has revealed its association with FMF disease. In our study, we investigated the role of microRNAs in FMF. Methods: In our study, we included 51 patients with genetically diagnosed FMF who had clinical symptoms and 49 healthy volunteers. The expression levels of miRNAs obtained from plasmas were analyzed using real-time PCR. Fifteen miRNAs that were found to be associated with autoinflammatory diseases and have a part in immune response were evaluated between the two groups and within the patient group.Findings: The miRNA expression differences in the patient group and control group, which consisted of healthy individuals, were investigated. The patients were examined in two groups: those who took colchicine and those who did not. The expression levels of 11 miRNAs (miR-125a, miR-132, miR-146a, miR-155, miR-15a, miR-16, miR-181a, miR-21, miR-223, miR-26a, and miR-34a) in the patient group were significantly low, compared with the control group (p<0.05). The patient group was analyzed and compared within itself, and the expression levels of 5 miRNAs (miR-132, miR-15a, miR-181a, miR-23b, miR-26a) in the patients who took colchicine seemed to have increased significantly, compared with the patients who did not take colchicine (p<0.05). When compared with the control group, the expression levels of 5 miRNAs (miR-146a, miR-15a, miR-16, miR-26a, miR-34a) in the patients who took colchicine were significantly lower (p<0.05). Similarly, compared with the control group, the expression levels of 7 miRNAs (miR-146a, miR-132, miR-15a, miR-181a, miR-16, miR-26a, miR-21) in the patients who did not take colchicine were significantly lower (p<0.05). Furthermore, the attack patients were compared with the control group, and their expression levels of 4 miRNAs (miR-132, miR-15a, miR-21, miR-34a) were significantly lower (p<0.05). The expression levels of 9 miRNAs (miR-132, miR-146a, miR-15a, miR-16, miR-181a, miR-21, miR-223, miR-26a, miR-34a) in non-attack patients decreased significantly, compared with the control group (p<0.05).Conclusion: Our study demonstrates that miRNAs could be effective in the pathogenesis of FMF. Additionally, the miRNA expression differences among individuals could help discover different phenotypes.Keywords: MEFV, familial Mediterranean fever, microRNA.

Giriş: Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) otozomal resesif kalıtılan otoinflamatuar bir hastalıktır. Tekrarlayan ateş, serozit ve deri döküntülerinin eşlik ettiği ataklarla seyreder. Hastalık tanısını koymak için spesifik labaratuar testi yoktur, klinik ve geliştirilen tanı kriterleri kullanılarak tanı konur. Moleküler tetkikler tanıda yardımcı olup tüm hastalar moleküler olarak tanı alamamaktadır. AAA'dan sorumlu olan MEFV geninde çok sayıda mutasyon saptanmış olup M694V, M680I, V726A, E148Q en sık görülen mutasyonlardır. Hastalık kliniği değişken olup mutasyonlar hastalığın şiddeti ile ilişkilendirilmiştir ancak aynı mutasyonu taşıyan hastada klinik farklı olabilmektedir. MiRNA (miRNA)'lar küçük, 19-25 nükeotid arasında değişen, tek sarmallı, endojen kodlama yapmayan moleküllerdir. miRNA'ların hücre gelişimi, homeostaz ve bağışıklık fonksiyonlarında önemli rol oynadığı, kanserden inflamasyona kadar birçok hastalıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir. AAA hastalığının patogenezi ile ilgili farklı hipotezler öne sürülmekle birlikte nedeni henüz net olarak ortaya konamamıştır. Genotip-fenotip korelasyonu olmayan klinik farklılıkların nedeni açıklanamamış bir hastalıktır. Pek çok hastalıkla ilişkisi gösterilen miRNA'ların otoinflamatuar hastalıklarla da ilişkisi gösterilmiştir ancak AAA hastalığı ile ilişkisini araştıran geniş kapsamlı bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışmamızda AAA hastalığında miRNA'ların rolü araştırılmıştır. Metot: Klinik bulgusu olan ve genetik olarak tanısı konan 51 AAA hastası ve 49 sağlıklı gönüllü çalışmaya alındı. Plazmadan elde edilen miRNA ekspresyon düzeyleri Real-time PCR yöntemi kullanılarak araştırıldı. Çalışmada daha önce otoinflamatuar hastalıklarla ilişkisi gösterilen ve immün yanıtta görevleri olduğu bilinen 15 adet miRNA'nın iki grup arasında ve hasta grup kendi içinde değerlendirildi.Bulgular: Hasta grup ile sağlıklı bireylerden oluşan kontrol grubunda miRNA ekspresyon farklılıkları araştırıldı. Hastalar kendi içinde kolşisin kullanan hastalar ve kullanmayan hastalar olarak incelendi. Hastalar kontrol grup ile karşılaştırıldığında hasta grupta 11 miRNA'nın (miR-125a, miR-132, miR-146a, miR-155, miR-15a, miR-16, miR-181a, miR-21, miR-223, miR-26a, miR-34a) ekspresyon düzeyleri anlamlı olarak düşük saptandı (p<0.05). Hasta grup kendi içinde karşılaştırıldığında kolşisin kullanan hastalarda kullanmayan hastalara göre 5 miRNA'nın (miR-132, miR-15a, miR-181a, miR-23b, miR-26a) ekspresyon düzeyinin anlamlı olarak arttığı görüldü (p<0.05). Kolşisin kullanan hastalar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 5 miRNA'nın (miR-132, miR-15a, miR-21, miR-26a, miR-34a) ekspresyon düzeyinin anlamlı olarak azaldığı görüldü (p<0.05). Kolşisin kullanmayan hastalar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 6 miRNA'nın (miR-132, miR-15a, miR-181a, miR-16, miR-26a, miR-21) ekspresyon düzeyinin anlamlı olarak azaldığı saptandı (p<0.05). Ataktaki hastalar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 4 miRNA'nın (miR-132, miR-15a, miR-21, miR-34a) ekspresyon düzeyinin anlamlı olarak azaldığı saptandı (p<0.05). Atak dışındaki hastalar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında 10 miRNA'nın (miR-125a, miR-132, miR-146a, miR-155, miR-15a, miR-16, miR-181a, miR-21, miR-223, miR-26a) ekspresyon düzeyinin anlamlı olarak azaldığı saptandı (p<0.05).Sonuç: Çalışmamız AAA hastalığı patogenezinde miRNA'ların etkili olabileceğini göstermiştir. Bunun yanısıra bireyler arası miRNA ekspresyon farklılıklarının farklı fenotiplerin ortaya çıkmasına katkıda bulunabileceği düşünülebilir.Anahtar Kelimeler: MEFV, Ailevi Akdeniz Ateşi, MiRNA.