Syndromic intellectual disability with accompanying microcephaly is an important group of rare neurodevelopmental disorders. The affected individuals have limited cognitive and communicative skills due to microcephaly and reduced brain volume. Additional phenotypic features include developmental delay, hypotonia and various dysmorphic disorders. The recent increase in the incidence of Zika virus-induced microcephaly in recent years has drawn attention to primary microcephaly, which is actually present in hundreds of different syndromes. More than half of these cases lack genetic diagnosis.Disease-related variant detection may not be possible with conventional gene analysis in disorders with extremely genetic and clinical heterogeneity. Whole exome sequencing (WES), one of the next generation sequencing methods, is an up-to-date technique that facilitates the discovery of pathogenic variants in all inheritance models by high-throughput data analysis in such disorders. The risk of rare and recessive congenital anomalies increases due to increased high rate of consanguinity in certain populations including ours.In this studythesis, we aimed to determine the rare and potentially recessive pathogenic variations in 9 patients from consanguineous families that have been diagnosed with primary microcephaly in prenatal term or birth. Another focus of this study is de novo variants associated with this phenotype.As a result of this study, a novel loss-of–function WDR62 pathogenic variant related to MCPH2 was detected in two different families possibly having a common founder. In a different patient, the known variant reported with SPG50 was found. De novo and new mutations were detected in SOX11 and TRIO genes in two different families. These proteins encoded by these genes are involved in key cellular processes including NPC differentiation and cell division. Finally, out study draws attention to de novo variants that may be overlooked in consanguineous families.

Nadir nörogelişimsel hastalık grubunun önemli bir bileşeni olan sendromik zihinsel yetmezliğe sıkça, mikrosefali bulgusu da eşlik eder. Mikrosefali ve azalan beyin hacmine bağlı bilişsel ve iletişimsel kısıtlılığın yanı sıra gelişim geriliği, hipotoni ve çeşitli dismorfik bozukluklar gibi ek fenotipik özellikler de bu vakalarda gözlemlenmektedir. Zika virüsünün son yıllarda artan görülme sıklığı, dikkati aslında yüzlerce farklı sendromda yer alan primer mikrosefaliye çekmiştir. Bu olguların yarısından fazlası genetik tanıdan yoksundur.Son derece genetik ve klinik heterojenite gösteren hastalıklarda Sanger gibi klasik dizileme yöntemleriyle hastalık ilişkili varyant tespiti mümkün olamayabilir. Yeni nesil dizileme yöntemlerinden biri olan WES, bu tür hastalıklarda yüksek çıktılı veri analiziyle tüm kalıtım modellerinde patojenik varyant keşfini kolaylaştıran güncel bir tekniktir. Ebeveyn akrabalığının ülkemiz gibi yaygın olduğu toplumlarda özellikle resesif etkili genlere bağlı doğumsal anomalilerin görülme riski yükselir. Bu tez çalışmasında akraba veya aynı yöre evliliği bulunan ailelerden toplam 9 sayıda mikrosefali tanısını prenatal veya doğum sırasında almış hastalarla tüm genom genotipledirme ve WES tekniğiyle özellikle nadir ve resesif patojenik değişikliklerin tespiti hedeflenmiştir. Diğer bir hedef de de novo değişimler olmuştur.Çalışmanın neticesinde iki bağımsız ailede MCPH2 ilişkili yeni ve fonksiyon kaybı yaratan WDR62 patojenik varyasyonu tespit edilmiştir. Sonuçlarımız bu varyasyonun ortak bir kurucu ata kaynaklığı olduğunu düşündürmektedir. Farklı bir hastada, literatürde SPG50'yle bildirilmiş bilinen varyant bulunmuştur. İki farklı ailede ise SOX11 ve TRIO genlerinde de novo ve yeni mutasyonlar tespit edilmiştir. Tüm hastalar mikrosefali, ZY, hipotoni ve gelişim geriliği çekirdek fenotipine sahip olup sözü edilen genlerin primer mikrosefali patogenezindeki rolleri dikkat çekmektedir.Bu genlerin hücre bölünmesi, NPC farklılaşmasında rolleri vardır. Ayrıca çalışmamız akraba evliliğine bağlı ailelerde heterozigot ve de novo değişimlerin de göz ardı edilmemesi gerektiğine önemli bir kanıttır.