Microphthalmia has been defined as the measurement of the total axial length of eyeball tobe below average of the two standard deviation according to the age. The origin ofmicrophthalmia may be familial or sporadic, isolated or a part of syndrome, chromosomalor single gene related, unilateral or bilateral. One third of the microphthalmia has beenreported to be associated with malformations. The etiology may be related to hereditary,maternal or idiopathic. As a result of the studies in the recent years the incidence ofmicrophtalmia has been reported to be 1/7000 live births.While several genes have been identified so far associated with microphthalmia, the geneticetiology of the disease has not been fully understood because of with genetic heterogeneityobserved in this disease. In this doctorate thesis, we included a family who has three affectedindividuals and also having a third degree of consanguinity between the parents. Microarrayanalysis has been performed in 3 affected and 2 healthy individuals in order to exclude thegenes that had been found to date. In order to narrow the chromosome all regions, blocks ofhomozygosity have been determined in the affected individuals. Exome sequencing was alsoperformed in the proband in order to sequence the exons encoded throughout the genome.When the results of exome and microarray data were considered together as a splice-sitemutation in LRP5 gene [c.2827 + 1G>A], which is known to be important for eyedevelopment and Wnt receptor signaling pathway, was found to be the cause ofmicrophthalmia in this family. In this doctorate thesis a new candidate gene has been identified for the etiology ofmicrophthalmia that is a genetically heterogeneous disease. Further cellular and animalmodel studies are warranted to clarify the role of LRP5 gene in microphthalmiapathogenesis. With the identification of additional genes for microphthalmia, it is expectedthat the more rapid screening, diagnosis and a more accurate genetic counselingmethodology would be available.

Mikroftalmi, göz küresinin total aksiyal uzunluğunun yaşa göre ortalama en az iki standartsapma altında olması ile tanımlanmaktadır. Mikroftalmiler, ailesel veya sporadik, izole veyabir sendromun parçası, kromozomal ya da tek gene bağlı, unilateral veya bilateralolabilmektedir. Mikroftalmi'nin 1/3 oranında malformasyonlarla ilişkili olduğubildirilmiştir. Kalıtsal, maternal kaynaklı ve nedeni bilinmeyen mikroftalmiler olaraksınıflanabilir. Son yıllarda yapılan çalışmalar sonucunda mikroftalminin görülme sıklığının1/7000 canlı doğumda olduğu bildirilmiştir.Bugüne kadar mikroftalmi ile ilişkili genler tanımlanmış olmakla birlikte, hastalıktagözlenen genetik heterojenite nedeni ile hastalığın genetik etiyolojisi tam olarakaydınlatılamamıştır. Bu tez çalışmasına; anne baba arasında 3. derece akrabalık bulunan ve3 etkilenmiş bireyden oluşan bir aile dahil edilmiştir. Ailenin etkilenmiş 3, sağlıklı 2bireyinden 250K mikrodizin analizi yapılarak bugüne kadar mikroftalmi ile ilişkili olarakbildirilen genler elenmiştir. Ailenin etkilenmiş bireylerindeki homozigot bloklarbelirlenerek, aranılacak kromozomlar daraltılmıştır. Proband olarak seçilen hastada ekzomdizileme yapılarak genomda bulunan genlerin kodlanan ekzonları dizilenmiştir. Mikrodizinve ekzom dizileme verileri beraber değerlendirildiğinde mikroftalmiye neden olabileceğidüşünülen göz gelişiminden sorumlu olduğu ve Wnt sinyal yolağında önemli bir reseptörgörevi olduğu bildirilen LRP5 geninde c.2827+1G>A splice-site mutasyonu bulunmuştur.Bu tez çalışması ile genetik heterojenite gösteren mikroftalmiye neden olabileceği düşünülenyeni bir aday gen tanımlanmıştır. LRP5 geninin mikroftalmi patogenezindeki rolününaydınlatılabilmesi için ileri seviyede hücresel ve hayvan modeli çalışmalarına ihtiyaç vardır.Mikroftalmiye neden olan ilave genlerin tanımlanması ile, bu hastalığın daha hızlıtaranabilmesi, tanı koyulabilmesi ve doğru bir genetik danışma verilebilmesi olanağınınartacağı ümit edilmektedir.