The peripheral olfactory epithelium (OE) is a potentially insightful exception to the limited capacity of neurogenesis in the adult nervous system. The OE undergoes continuous generation of olfactory sensory neurons (OSNs) to replace senescent and dying neurons by maintenance neurogenesis. In addition, the OE is capable of rapid regeneration upon traumatic injury by repair neurogenesis. Yet, the molecular signals that contribute to these two modes of neurogenesis are not well established. Transcriptome profiling of gene expression during OE regeneration revealed that components and downstream target genes of the Wnt/β-catenin signaling pathway are strongly upregulated following OE injury. This suggests that Wnt/β-catenin signaling may critically contribute to the regulation of OE neurogenesis by triggering mitotic activity in relevant stem/progenitor cells. To examine the role of Wnt/β-catenin signaling for both maintenance and repair neurogenesis, Wnt activity was manipulated in the intact and damaged OE by using pharmacological agonists and antagonists. Pharmacological activation of the Wnt pathway induced massive proliferation responses across the entire OE, including the sensory OE, which resembled the neurogenesis pattern during OE regeneration. Inhibition of the pathway, on the other hand, had a minor effect on maintenance neurogenesis in the intact OE, however, resulted in the partial suppression of damage-induced proliferation. Importantly, anti-β-catenin immunostaining revealed the presence of Wnt-responsive cells in regions of active maintenance neurogenesis in the intact OE, while in agonist-treated OE the β-catenin expression pattern resembled expression observed under damage conditions. The specificity and efficiency of the agonists were validated by examining the changes in the expression levels of components and downstream genes of the Wnt pathway by a semi-quantitative RT-PCR approach. These results suggest that Wnt/β-catenin signaling is necessary and sufficient for maintenance and repair neurogenesis and that Wnt pathway activity induces cell proliferation from two types of progenitor cell populations in the zebrafish OE.

Periferik koku alma epiteli (OE), yetişkin sinir sistemindeki sınırlı nörojenez kapasitesine potansiyel bir istisnadır. OE, yaşlanan ve ölen nöronların yerini alması için bakım nörojeneziyle sürekli koku alma duyusu nöronları üretir. Ek olarak, OE onarım nörojenezi ile travmatik yaralanma üzerine hızlı rejenerasyon yeteneğine sahiptir. Ancak, bu iki nörojenez moduna katkıda bulunan moleküler sinyaller iyi çalışılmamıştır. OE rejenerasyonu sırasındaki gen ekspresyonunun transkriptom profili, Wnt/β-katenin sinyal yolağının bileşenlerinin ve hedef genlerinin, OE yaralanmasından sonra kuvvetle artan şekilde regüle edildiğini ortaya koydu. Bu, Wnt/β-katenin sinyalinin, ilgili kök/progenitör hücrelerde mitotik aktiviteyi tetikleyerek OE nörojenezinin düzenlenmesine kritik derecede katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Wnt/β-katenin sinyalinin hem bakım hem de onarım nörojenezindeki rolünü incelemek için, Wnt aktivitesi farmakolojik agonistler ve antagonistler kullanılarak sağlam ve hasar görmüş OE'de manipüle edildi. Wnt yolağının farmakolojik aktivasyonu, OE rejenerasyonu sırasındaki nörojenez düzenine benzeyen duyusal OE dahil olmak üzere, tüm OE boyunca büyük proliferasyon tepkilerini indüklemiştir. Öte yandan, yolağın inhibisyonu, sağlam OE'de bakım nörogenezi üzerinde küçük bir etkiye sahipti, ancak hasara bağlı proliferasyonun kısmen baskılanmasıyla sonuçlandı. Önemli bir şekilde, anti-β-katenin immün boyaması, sağlam OE'de aktif bakım nörojenezi bölgelerinde Wnt-duyarlı hücrelerin varlığını ortaya çıkarırken, agonistle muamele edilmiş OE'de ise β-katenin ekspresyon paterni hasar koşulları altında gözlenen ifadeye benziyordu. Agonistlerin seçiciliği ve etkinliği, yarı nicel bir RT-PCR yaklaşımı ile Wnt yolağının bileşenlerinin ve hedef genlerinin ekspresyon seviyelerindeki değişiklikler incelenerek doğrulandı. Bu sonuçlar, Wnt/β-katenin sinyalinin, bakım ve onarım nörojenezisi için gerekli ve yeterli olduğunu ve Wnt yolağı aktivitesinin, zebra balığı OE'sinde iki tip progenitör hücre popülasyonundan hücre proliferasyonunu indüklediğini gösterir.